眼科用制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 对各种眼科疾病表现出优异药理效果的眼科用制剂，其中包含通式（Ⅰ）的４，８－互间亚苯基前列腺素Ⅰ↓［２］衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有眼压降低作用而且对绿内障、高眼压症、白内障等各种眼科疾病有治疗和预防效果的眼科用制剂。
技术介绍
贝拉普罗斯托(バラプロスト)((±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1--1H-环戊烷苯并呋喃-5-丁酸的俗名)是前列腺素I2(PGI2)的稳定衍生物，由于具有涉及强力血小板凝集抑制作用和末梢血管扩张作用等诸多方面的生理作用，因而作为末梢循环障碍的改善药一直是引人注目的。然而，使用了贝拉普罗斯托的、对眼科用制剂的应用尚未着手进行，因而期待着作为种种眼科疾病治疗剂的研究开发。尤其可以期待其对绿内障、白内障等疾病的有效性。专利技术公开本专利技术的目的是提供对上述眼科疾病能发挥优异药理效果的眼科用制剂。本专利技术者等人通过给药含有贝拉普罗斯托或其盐的眼科用制剂，从其具有眼压降低作用，发现其作为绿内障、高眼压症或术后出现的高眼压等的治疗药的有用性，进而从在贝拉普罗斯托中以高半乳糖培养水晶体时能抑制水晶体溶胀或水晶体中还原型谷胱甘肽的减少，也发现其作为白内障治疗药的有用性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供含有通式(I)所示的4，8-互间亚苯基前列腺素I2衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的眼科用制剂， 〔式中，R1是(A)COOR2(其中R2是1)氢或药理学上可接受的阳离子，2)1～12个碳的直链烷基或3～14个碳的枝链烷基，3)-Z-R3(其中Z是原子价键或CtH2t所示的直链或枝链亚烷基，t表示1～6的整数，R3是3～12个碳的环烷基或有1～3个R4取代的3～12个碳有取代环烷基，R4表示氢或1～5个碳的烷基)，4)-(CH2CH2O)nCH3(其中n表示1～5的整数)，5)-Z-Ar1(其中Z同上述定义，Ar1表示苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或有取代的苯基(其中，取代基表示至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1-4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)等)，6)-CtH2tCOOR4(其中CtH2t和R4同上述定义)，7)-CtH2tN(R4)2(其中CtH2t和R4同上述定义)， 8)-CH(R5)-C(＝O)-R6(其中R5是氢或苯甲酰基，R6表示苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基或2-萘基)，9)-CpH2p-W-R7(其中W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7是氢、1～30个碳的直链或枝链烷基或芳烷基，p表示1～5的整数)，或10)-CH(CH2OR8)2(其中R8表示1～30个碳的烷基或酰基)，(B)-CH2OH，(C)-C(＝O)N(R9)2(其中R9表示氢、1～12个碳的直链烷基、3～12个碳的枝链烷基、3～12个碳的环烷基、4～13个碳的环烷基亚烷基、苯基、有取代的苯基(其中取代基的定义同上述(A)5)的情况)、7～12个碳的芳烷基或-SO2R10，R10表示1～10个碳的烷基、3～12个碳的环烷基、苯基、有取代的苯基(其中取代基的定义同上述(A)5)的情况)或7～12个碳的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但当一个R9表示-SO2R10时另一个R9不得表示-SO2R10)，或(D)-CH2OTHP(THP是四氢吡喃基)，Y是氢、1～4个碳的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基，B是-X-C(R11)(R12)OR13(其中R11是氢或1～4个碳的烷基，R13是氢、1～14个碳的酰基、6-15个碳的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X是1)-CH2-CH2-、2)-CH＝CH-、或3)-C≡C-，R12是1)1～12个碳的直链烷基，3～14个碳的枝链烷基，2)-Z-Ar2(其中Z同上述定义，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基，或有至少1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基)，3)-CtH2tOR14(其中CtH2t同上述定义，R14表示1～6个碳的直链烷基，3～6个碳的枝链烷基，苯基，有至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1-4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，环戊基，环己基，或者有1～4个1～4碳的直链烷基取代的环戊基或环己基)，4)-Z-R3(其中Z和R3均同上述定义)，5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16(其中CtH2t同上述定义，R15和R16各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基)，或6)-CuH2u-C≡C-R17(其中u是1～7的整数，CuH2u表示直链或枝链亚烷基，R17表示1-6个碳的直链烷基))，E表示氢或-OR18(其中R18是1～12个碳的酰基、7～15个碳芳酰基或R2(这里的R2同上述定义)，此通式表示d异构体、l异构体或dl异构体〕。本专利技术的眼科用制剂对绿内障、高眼压症、白内障等各种眼科疾病有优异的治疗和预防效果。实施专利技术的最佳形态本专利技术的眼科用制剂含有上述通式(I)所示PGI2衍生物作为有效成分。该PGI2衍生物不用说外消旋体，就是d异构体或l异构体也是可以的。该PGI2衍生物中较好的，首先可以列举贝拉普罗斯托及其盐。作为盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐、一级胺盐、二级胺盐或三级胺盐，还有碱性胺酸等药理学上可接受的盐。而且，作为PGI2衍生物的较好实例，可以列举以下实施例中记载的“化合物2”乃至“化合物6”。本专利技术眼科用制剂中所用的上述PGI2衍生物本身及其制备方法是众所周知的，例如，如美国专利No.4,474,802中所记载的。通过在上述PGI2衍生物或其盐的眼科用制剂中添加环糊精，可以防止PGI2衍生物高浓度使用时出现的结膜充血、结膜浮肿和排出物异常等的眼局部刺激。进而，在含有这些PGI2衍生物的眼科用制剂中添加血管收缩作用物质，可以防止与不添加环糊精同样副作用的眼局部刺激性的出现。此外，在含有环糊精的眼科用制剂中添加血管收缩作用物质，还可以进一步防止眼局部刺激性的发生。作为环糊精，可以列举诸如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖基-环糊精等。而作为血管收缩作用物质，可以列举诸如盐酸萘甲唑啉、硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸苯基厄福伦等。本专利技术中使用的PGI2衍生物或其盐的浓度因各种眼病而异，但只要是使效能或效果得以发挥的浓度就没有特别限制，通常较好的是0.0001～1.0％(重量)(以下，在本说明书中，“％”除非另有说明否则均系指“(重量/体积)％”)。此外，配合的环糊精或血管收缩作用物质的浓度因PGI2衍生物或其盐的浓度而异，在0.001％以下的情况下几乎没有眼局部刺激性，即使不添加环糊精或血管收缩作用物质也可以。当PGI2衍生物或其盐的浓度在0.003％以上时只要是能防止眼局部刺激性的浓度就没有特别限制，通常较好的是环糊精为0.001～10.0％，且较好的是血管收缩作用物质为0.0005～本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的４，８－互间亚苯基前列腺素Ｉ↓［２］衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的眼科用制剂，＊＊＊ （Ⅰ）［式中，Ｒ↑［１］是（Ａ）ＣＯＯＲ↑［２］（其中Ｒ↑［２］是１）氢或药理学上可接受的阳离子，２） １～１２个碳的直链烷基或３～１４个碳的枝链烷基，３）－Ｚ－Ｒ↑［３］（其中Ｚ是原子价键或Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］所示的直链或枝链亚烷基，ｔ表示１～６的整数，Ｒ↑［３］是３～１２个碳的环烷基或有１～３个Ｒ↑［４］取代的３～１２个碳有取代 环烷基，Ｒ↑［４］表示氢或１～５个碳的烷基），４）－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］（其中ｎ表示１～５的整数），５）－Ｚ－Ａ↓［ｒ］↑［１］（其中Ｚ同上述定义，Ａ↓［ｒ］↑［１］表示苯基、α－萘基、β－萘基 、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基、α－呋喃基、β－呋喃基、α－噻吩基、β－噻吩基或有取代的苯基（其中，取代基表示至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、１～４个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ↓［３］或－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ↓［２］）等），６）－Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］ＣＯＯＲ↑［４］（其中Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］和Ｒ↑［４］同上述定义），７） －Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］（其中Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］和Ｒ↑［４］同上述定义），８）－ＣＨ（Ｒ↑［５］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［５］是氢或苯甲酰基，Ｒ↑［６］表示苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯 、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基或２－萘基），９）－Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－Ｗ－Ｒ↑［７］（其中Ｗ是－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ↑［７］－或－Ｃ≡Ｃ－，Ｒ↑［７］是氢、１～３０个碳的直链或枝链烷基或芳烷基，ｐ表示１～５的整数），或 １０）－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［８］）↓［２］（其中Ｒ↑［８］表示１～３０个碳的烷基或酰基），（Ｂ）－ＣＨ↓［２］ＯＨ，（Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］（其中Ｒ↑［９］表示氢、１～１２个碳的直链烷基、３～１２个碳 的枝链烷基、３～１２个碳的环烷基、４～１３个碳的环烷基亚烷基、苯基、有取代的苯基（其中取代基的定义同上述（Ａ）５）的情况）、７...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：井狩隆，松村让，中村勉，矢基之，车谷元，川绫子，矶谷昌文，胁田尚宣，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]