治疗动物神经活性的方法，其中包括给动物使用有效量的下式的哌可酸衍生物及其药用盐， ＊＊＊ 其中其中Ａ是ＣＨ↓［２］、Ｏ、ＮＨ或Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４烷基）； 其中Ｂ和Ｄ独立地是Ａｒ、（Ｃ５－Ｃ７）环烷基取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或链烯基、（Ｃ５－Ｃ７）环烯基取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或链烯基、或者Ａｒ取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或链烯基，其中在每种情况下，直链或支链烷基或链烯基中的一个或两个碳原子可以以化学容许的取代方式被１－２个杂原子取代，杂原子选自氧原子、硫原子、ＳＯ及ＳＯ↓［２］，或者 ＊＊＊ 其中Ｑ是氢原子、（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链链烯基； 其中Ｔ是Ａｒ或取代基在３位和４位的取代的５－７元环烷基，取代基独立地选自氢原子、羟基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基或Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）链烯基及羰基； 其中Ａｒ选自１－萘基、２－萘基、２－呋喃基、３－呋喃基、２－噻吩基、３－噻吩基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基和苯基，单环及每个环为５或６元的二环杂环系统，其中在两个环之一或两个环上可含有总共１－４个杂原子，这些杂原子独立地选自氧原子、氮原子和硫原子；其中Ａｒ可以含有一至三个取代基，这些取代基独立地选自氢原子、卤原子、羟基、羟甲基、硝基、ＣＦ３、三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链链烯基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链烷基或Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链链烯基、Ｏ－苄基、Ｏ－苯基、氨基、１，２－亚甲二氧基、羰基及苯基； 其中Ｌ是氢原子或Ｕ；Ｍ是氧原子或ＣＨ－Ｕ，条件是如果Ｌ是氢原子，那么Ｍ是ＣＨ－Ｕ，或如果Ｍ是氧原子，则Ｌ是Ｕ； 其中Ｕ是氢原子、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链烷基或Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链链烯基、（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基或（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链链烯基、（Ｃ５－Ｃ７）环烷基、取代有（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链烷基或（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链链烯基的（Ｃ５－Ｃ７）环烯基、［（Ｃ１－Ｃ４）烷基或（Ｃ１－Ｃ４）链烯基］－Ａｒ或Ａｒ（Ａｒ如上所述）； 其中Ｊ是氢原子或Ｃ１或Ｃ２烷基或苄基；Ｋ是（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链烷基、苄基或环己基乙基；或者其中Ｊ和Ｋ可以一起形成５－７元杂环，该杂环上可以含氧原子、硫原子、ＳＯ或ＳＯ↓［２］； 其中ｎ是０－３； 其中所述哌可酸衍生物对ＦＫＢＰ型亲免蛋白具有亲和力，所述给药刺激损伤的外周神经的生长或促进神经元再生，此ＦＫＢＰ型亲免蛋白具有旋转异构酶活性，且此哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是美国专利申请08／551026(1995年10月31)的部分继续申请。
本专利技术涉及本专利技术涉及将神经营养FK506结合蛋白(FKBP)抑制剂化合物用作与亲免蛋白有关的酶活性的抑制剂，这些化合物对FKBP型的亲免蛋白具有亲和性，具体地讲，本专利技术涉及肽基脯氨酰基异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂。2．先有技术术语亲免蛋白指作为主要的免疫抑制药物(环孢菌素A(CsA)、FK506和雷帕霉素)受体的一些蛋白质。已知的亲免蛋白类型有亲环蛋白和FK506结合蛋白，如FKBP。环孢菌素A结合亲环蛋白而FK506和雷帕霉素结合FKBP。这些亲免蛋白-药物复合物干预特别是免疫系统和神经系统的多种细胞间信号传导系统。已知亲免蛋白具有肽基-脯氨酰基异构酶(PPIase)或旋转异构酶活性。已确定旋转异构酶活性在亲免蛋白的顺反异构体互变中起催化作用。起初亲免蛋白是在免疫系统中发现并研究的。本领域技术人员原来推断亲免蛋白旋转异构酶活性的抑制导致T细胞增殖的抑制，于是引起免疫抑制药物如环孢菌素A、FK506和雷帕霉素表现出的免疫抑制作用。进一步研究表明旋转异构酶活性的抑制，其本身不足以发挥免疫抑制活性。相反，免疫抑制药物和亲免蛋白的复合制剂似乎产生免疫抑制作用。已表明亲免蛋白-药物复合物的作用方式是作用于三元靶蛋白。对于FKBP-FK506和FKBP-CsA来说，药物-亲免蛋白复合物结合钙调磷酸酶，抑制导致T细胞增殖的T细胞受体信号。同样，雷帕霉素和FKBP的复合物与RAFT1／FRAP蛋白作用并抑制IL-2受体产生的信号。已发现在中枢神经系统中存在高浓度的亲免蛋白。在中枢神经系统中亲免蛋白浓度比免疫系统中的高10-50倍。在神经组织中，亲免蛋白似乎影响一氧化氮的合成、神经递质的释放及神经元突起的延伸。FK506也能增强生长相关蛋白-43(GAP43)的磷酸化作用。GAP43参与神经元突起的延伸，且其磷酸化作用似乎增强此活性。因此，用PC12细胞已检测了FK506、雷帕霉素和环孢菌素在神经元突起延伸中的作用。PC12细胞是神经元样的不死性细胞系，它们受神经生长因子(NGF)刺激时延伸轴突。令人惊奇的是，已发现皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素刺激PC12细胞和感觉神经元即背根神经节细胞(DRGs)中轴突的突起。在全身动物试验中，已表明面部神经损伤后FK506刺激神经再生并导致动物坐骨神经损伤的功能恢复。更具体地讲，已发现对FKBP具高亲和性的药物是强旋转异构酶抑制剂并表现出神经营养作用。Snyder等，“亲免蛋白及神经系统”，Nature Medicine，第1卷，No．1，1995年1月，32-37页。这些发现表明可使用免疫抑制剂治疗多种外周神经疾病并促进中枢神经系统(CNS)中的神经元再生。研究表明神经退化性紊乱如阿尔茨海默病和帕金森病会因在这些紊乱中受侵袭的特定神经元群是由特异性神经营养物质的损失或利用率降低而发病。已确定了中枢神经系统中作用于特定神经元群的若干神经营养因子。例如，已假设阿尔茨海默病是由于神经生长因子(NGF)的降低或损失。因而，也建议用外源性神经生长因子或其它神经营养蛋白治疗SDAT患者以增加正在退化的神经元群的存活时间，其它神经营养蛋白如脑来源生长因子、神经胶质来源的生长因子、睫神经营养因子及神经营养蛋白-3。这些蛋白在多种神经性疾病中的临床应用，受到对靶神经系统给药困难及大分子蛋白质的生物利用度低的阻碍。相反，建议神经营养活性的免疫抑制药物相对较小并具有优异的生物利用度和特异性。但是，当长期给药时，免疫抑制药物具有一些可能的严重副作用，包括肾毒性，如肾小球过滤作用的损害及不可逆性间质纤维化(Kopp等，1991，美国肾病学联合会杂志1∶162)；神经缺损，如不自主震颤，或者非特异性脑绞痛如部位不定的头痛(De Groen等，1987，N．Engl．J．Med．317∶861)；以及伴有由此产生的并发症的血管性高血压(Kahan等，1989新英格兰医学杂志321∶1725)。本专利技术提供了用于治疗与神经退化有关的神经紊乱(包括帕金森病和阿尔茨海默病)的非免疫抑制性的FKBP抑制剂化合物，其中含有小分子FKBP旋转异构酶抑制剂，它们在神经元修复可以被促进的多种神经疾病状态中，极强地加强轴突突起、促进神经元生长和再生。这些疾病包括由物理损伤或疾病如糖尿病引起的外周神经损伤、中枢神经系统(脊髓和脑)的物理损害、与休克有关的脑损害。专利技术概述本专利技术涉及将神经营养FKBP抑制剂化合物用作与亲免蛋白有关的酶活性的抑制剂，这些化合物对FKBP型的亲免蛋白具有亲和性，具体地讲，本专利技术涉及肽基脯氨酰基异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂。本专利技术优选的实施方案是调节动物神经活性的方法，包括给动物使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲和性的FKBP抑制剂，以刺激损伤的外周神经的生长或促进神经元再生，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一个优选的实施方案是治疗动物神经紊乱的方法，包括给动物使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白的FKBP抑制剂和有效量的神经营养因子以刺激损伤的外周神经的生长或促进神经元再生，该神经营养因子选自神经生长因子、脑来源的生长因子、神经胶质来源的生长因子、睫神经营养因子和神经营养蛋白-3，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一个优选的实施方案是刺激损伤的外周神经生长的方法，包括给损伤的外周神经使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲和性的FKBP抑制剂化合物，以刺激或促进损伤的外周神经的生长，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一个优选的实施方案是刺激损伤的外周神经生长的方法，包括给损伤的外周神经使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲和性的FKBP抑制剂化合物，以刺激损伤的外周神经的生长，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一个优选的实施方案是促进动物神经元再生和生长的方法，包括给动物使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲和性的FKBP抑制剂化合物，以促进神经元再生，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一优选的实施方案是防止动物神经退化的方法，包括给动物使用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲和性的FKBP抑制剂化合物以防止神经退化，其中FKBP型亲免蛋白表现有旋转异构酶活性而哌可酸衍生物抑制所述亲免蛋白的旋转异构酶活性。附图简述附图说明图1是实施例15的量效曲线。图1给出了用6-10个不同的浓度的数据得到典型的量效曲线，从其中计算ED50值。图2是实施例22的量效曲线。图2给出了用6-10个不同的浓度的数据得到典型的量效曲线，从其中计算ED50值。图3是感觉神经元对药物营养作用的反应的典型显微照片。图3显示了在培养的感觉神经元中实施例21的量效曲线。图4是感觉神经元对药物营养作用的反应的典型显微照片。图4显示了在培养的感觉神经元中300pM的实施例15对轴突突起的作用。图5是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·斯泰纳，G·S·哈米尔顿，
申请(专利权)人：吉尔福特药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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