式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） ［其中： Ｙ↑［１］表示－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［５］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［６］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］－、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ↑［９］－（其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地表示氢原子、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基）； Ｒ↑［１］表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷硫基或ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］（其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］可相同或不同，各自表示氢原子或Ｃ↓［１－３］烷基）； Ｒ↑［２］表示氢原子、羟基、卤原子、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基； ｍ是１至５的整数； Ｒ↑［３］表示羟基、卤原子、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基； Ｒ↑［４］选自下列八组之一： １）Ｘ↑［１］（其中Ｘ↑［１］表示吡啶酮基、苯基或含１至３个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５或６元芳杂环，其中吡啶酮基、苯基或芳杂环基可带有不多于５个选自卤原子、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］羟基烷基、Ｃ↓［１－４］氨基烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、Ｃ↓［１－４］羟基烷氧基、羧基、氰基、－ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］和－ＮＲ↑［１４］ＣＯＲ↑［１５］的取代基（其中Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］可相同或不同，各自表示氢原子、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基））； ２）Ｃ↓［１－５］烷基Ｘ↑［１］（其中Ｘ↑［１］定义如上）； ３）Ｃ↓［２－５］链烯基Ｘ↑［１］（其中Ｘ↑［１］定义如上）； ４）Ｃ↓［２－５］炔基（其中Ｘ↑［１］定义如上）； ５）Ｃ↓［１－５］烷基Ｙ↑［２］Ｘ↑［１］（其中Ｙ↑［２］表示－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ↑［１６］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［１７］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１８］－、－ＮＲ↑［１９］ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ↑［２０］－（其中Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］各自独立地表示氢原子、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基），而Ｘ↑［１］定义如上）； ６）Ｃ↓［２－５］链烯基Ｙ↑［３］Ｘ↑［１］（其中Ｙ↑［３…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、以其作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成和/或血管渗透性增加相关疾病的方法及其用于制备对温血动物如人产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物方面的用途。正常的血管生成在很多过程中扮演主要角色，这些过程包括胚胎发育、伤口愈合及雌性生殖功能的若干部分。已发现不利的或病理性血管生成与一些疾病有关，包括糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波氏肉瘤和haemangioma(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，NatureMedicine 127-31)。血管渗透性的变化在生理和病生理过程起重要作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastssis Reviews，12303-324)。已确定了若干种具有体外促内皮细胞生长活性的多肽，包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的严格表达，VEGF的生长因子活性较FGFs相对而言对内皮细胞更具特异性。最近有证据表明VEGF是生理及病理血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，1338484-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol. Chem.26420017-20024)的重要激活剂。通过用抗体对VEGF多价螯合产生的对VEGF作用的拮抗作用可带来肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在生物信号通过细胞浆膜传递中很重要。这些跨膜分子的特征是由细胞外配体结合域，该域通过浆膜中的片断与细胞内酪氨酸激酶域结合。配体与受体的结合导致与受体相关的酪氨酸激酶活性的激活，这使受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的变化引发信号瀑布，导致多种细胞反应。目前，通过氨基酸序列的同源性鉴定确定了至少十九个明显的RTK亚族。这些亚族中的一个现包括fms类酪氨酸激酶受体——Flt或Flt1。此激酶插入含域受体、KDR(也称为Flk-1)，及其它fms类酪氨酸激酶受体——Flt4。已表明这些相关RTKs中有两类，即Flt和KDR对VEGF产生高亲和性结合(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与这些表达在异种细胞上的受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化特性及钙离子流的变化有关系。欧洲专利EP0566266中公开了对表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶具有良好活性的化合物。本专利技术的基础是发现了能惊人地抑制VEGF作用的化合物，这种抑制在治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的疾病中具有很大价值，这些疾病如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤、haemangioma、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自身免疫疾病、急性炎症和伴有视网膜血管增生的眼病。本专利技术的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶比对EGF受体酪氨酸激酶具有更强的作用。此外，实质上本专利技术的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶作用比对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的作用更强。因此，已试验的本专利技术的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶具有活性，这样它们可以足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶无显著活性。因此，本专利技术的一个方面是提供了式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐 有利的是Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；优选Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NH-(其中R5和R8各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；更优选Y1表示-O-、-S-、-CH2-或-NH-，特别是-O-。在本专利技术的另一具体实施方案中，Y1表示-O-、-NR5CO-或-NR8SO2-(其中R5和R8各自独立地表示氢原子或C1-2烷基)；在本专利技术进一步的具体实施方案中，Y1表示-NHCO-。在本专利技术的一个具体实施方案中，R1表示氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11(其中R10和R11定义如上)。但是，便利的是R1为氢原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。有利的是R1为氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。R1优选是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更优选是氢原子、羟基、甲基或甲氧基，特别是氢原子、甲基或甲氧基，但首选甲氧基。在本专利技术的另一具体实施方案中，R1表示氢原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。R2有利的是氢原子、卤原子、氨基或硝基。R2优选氢原子、氯或硝基，但首选氢原子。在本专利技术的一个具体实施方案中，R3表示羟基、卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。在本专利技术的另一具体实施方案中，有利的是一个R3取代基是间位羟基，而其它一个或多个各自选自卤原子及甲基。在本专利技术的另一具体实施方案中，带(R3)m的苯基是式Ⅱa (其中Ra是氢原子、甲基、氟或氯；Rb表示氢原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc表示氢原子或羟基；Rd表示氢原子、氟或氯，特别是氢原子或氟)。在本专利技术的进一步的具体实施方案中，带(R3)m的苯基优选式Ⅱa，其中Ra表示氢原子、氟或氯；Rb表示氢原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，特别是氢原子、甲基或氯；Rc表示氢原子或羟基；而Rd表示氢原子；条件是Ra、Rb和Rc不都表示氢原子。优选地，带(R3)m的苯基是3-羟基-4-甲基苯基、2-氟-5-羟基-4-甲基苯基、2-氟-4-溴代苯基、2-氟-4-氯-5-羟基苯基或4-氯-2-氟代苯基。在本专利技术的一个特别的方面，带(R3)m的苯基是3-羟基-4-甲基苯基，但特别是2-氟-5-羟基-4-甲基苯基。在本专利技术的进一步具体实施方案中，带(R3)m的苯基是4-氯-2-氟苯基。有利的是Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-NR19SO2-或-NR20-(其中R16、R19和R20各自独立地表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。优选Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR20-(其中R20表示氢原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。更优选Y2表示-S-、-O-或-NR20-(其中R20表示氢原子或C1-2烷基)，但首选-O-或-NR20-(其中R20定义如上)。有利的是Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21CO-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R24和本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：JJ·M·勒曼，L·F·A·埃内坎，A·P·托马斯，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，曾尼卡药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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