4-苯胺基喹唑啉衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）喹唑啉衍生物及其盐（其中Ｒ↑［１］代表氢或甲氧基；Ｒ↑［２］代表甲氧基，乙氧基，２－甲氧基乙氧基，３－甲氧基丙氧基，２－乙氧基乙氧基，三氟甲氧基，２，２，２－三氟乙氧基，２－羟基乙氧基，３－羟基丙氧基，２－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）乙氧基，３－（Ｎ，Ｎ－二甲氨基）丙氧基，２－吗啉代乙氧基，３－吗啉代丙氧基，４－吗啉代丁氧基，２－哌啶子基乙氧基，３－哌啶子基丙氧基，４－哌啶子基丁氧基，２－（哌嗪－１－基）乙氧基，３－（哌嗪－１－基）丙氧基，４－（哌嗪－１－基）丁氧基，２－（４－甲基哌嗪－１－基）乙氧基，３－（４－甲基哌嗪－１－基）丙氧基或４－（４－甲基哌嗪－１－基）丁氧基；载有（Ｒ↑［３］）↓［２］的苯基选自：２－氟－５－羟基苯基，４－溴－２－氟苯基，２，４－二氟苯基，４－氯－２－氟苯基，２－氟－４－甲基苯基，２－氟－４－甲氧基苯基，４－溴－３－羟基苯基，４－氟－３－羟基苯基，４－氯－３－羟基苯基，３－羟基－４－甲基苯基，３－羟基－４－甲氧基苯基和４－氰基－２－氟苯基），它们的制备方法和含有式（Ⅰ）化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。式（Ⅰ）化合物及其可药用盐能抑制ＶＥＧＦ作用，这一性质对包括癌症或类风湿性关节炎在内的各种病态的治疗非常有价值。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及喹唑啉衍生物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成和/或血管通透性升高有关的疾病的方法；本专利技术还涉及这些化合物作为药物的应用，以及它们在制备用于在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或使血管通透性降低的药物中的应用。正常的血管生成在包括胚胎发育，创伤愈合在内的各种过程中和在雌性生殖机能的数种成分中起着重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌症，类风湿性关节炎，粉瘤，Kaposi肉瘤和血管瘤(haemangioma)在内的疾病有关(Fan等人，1995,TrendsPharmacol.Sci.16:57-66；Folkman,1995，自然医学(Nature Medicine)127-31)。据认为，血管通透性的变化不仅在正常的生理过程中，而且在病理性生理过程中都起着一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，内分泌学(Endocrinology)133:829-837；Senger等人，1993，癌症和转移综述(Cancer and Metastasis Reviews),12:303-324)。现已发现一些具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。由于其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性与FGFs不同，它们对内皮细胞具有相对特异性。近年来的研究结果表明，VEGF不仅为正常血管生成和病理性血管生成的重要刺激质(Jakeman等人，1993，内分泌学(Endocrinology),133:848-859；Kolch等人，1995，乳腺癌的研究与治疗(Breast CancerResearch and Treatment),36:139-155)，而且还是血管通透性的重要刺激质(Connolly等人，1989，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)264:20017-20024)。通过VEGF与抗体分离产生的VEGF拮抗作用，可以抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，自然(Nature)362:841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在跨越细胞质膜的生化信号传递中是重要的。这些跨膜分子的特征是由通过质膜片段连于胞内酪氨酸激酶域的胞外配体结合域组成。将配体与受体结合能够刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，这样导致受体和其它胞内分子上酪氨酸残基磷酸化。这些酪氨酸磷酸化变化引发导致各种细胞响应的级联信号。迄今为止，已发现了至少19种不同的RTK亚族，它们由氨基酸序列同源性所定义。这些亚族中一种目前由fms样酪氨酸受体，Flt或Fltl，含激酶插入域的受体，KDR(也称作Flk-1)，以及另一种fms样酪氨酸激酶受体，Flt4组成。业已证明，这些相关RTKs,Flt和KDR中的两种能够高亲和性地与VEGF结合(De Vries等人，科学(Science)1992,255:989-991；Terman等人，1992，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)1992,187:1579-1586)。VEGF与异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和钙流量的变化有关。欧洲专利公开0326330中公开了一些喹啉、喹唑啉和噌啉植物杀菌剂。这些植物杀菌剂中的某些据说还具有杀虫和杀螨活性。但该文献并没有公开或建议所公开的化合物可在动物如人体中用于任何目的。更具体讲，该欧洲专利文献中没有包含关于细胞因子如VEGF介导的血管生成和/或血管通透性升高的任何教导。欧洲专利公开0566226中描述了具有抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性的化合物。尽管本专利技术化合物落入EP 0566226中公开的较宽的通式内，但令人惊奇的是我们现已发现，本专利技术化合物对VEGF具有优良的抑制活性，而这些性质在EP 0566226中并没有公开。此外，测试后还发现本专利技术范围之外的EP 0566266中的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶无明显的抑制活性。因此，本专利技术基于这种发现，即发现对VEGF作用具有意想不到抑制效果的化合物，这种性质在治疗与血管生长和/或血管通透性升高有关的病态方面具有价值，所述疾病如癌症，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，Kaposi肉瘤和血管瘤(haemangioma)，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉再狭窄，自身免疫病，急性炎症和与视网膜血管增生有关的眼病。本专利技术化合物对VEGF受体酪氨酸激酶具有较高的活性，而对EGF受体酪氨酸激酶则仅具有一定活性。此外，本专利技术化合物对VEGF受体酪氨酸激酶的活性大大高于对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的活性。本专利技术一方面提供了式Ⅰ喹唑啉衍生物及其盐 (其中R1代表氢或甲氧基；R2代表甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2-乙氧基乙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N,N-二甲氨基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，4-吗啉代丁氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，4-哌啶子基丁氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，4-(哌嗪-1-基)丁氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基或4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基；载有(R3)2的苯基选自2-氟-5-羟基苯基，4-溴-2-氟苯基，2,4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，4-溴-3-羟基苯基，4-氟-3-羟基苯基，4-氯-3-羟基苯基，3-羟基-4-甲基苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基和4-氰基-2-氟苯基)。R1优选为甲氧基。更有利的是R2代表甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N,N-二甲氨基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基或3-(哌嗪-1-基)丙氧基，其它适宜的R2基团为2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。优选R2为甲氧基，乙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基或3-(哌嗪-1-基)丙氧基。其它优选的R2基团为2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。更优选R2为2-甲氧基乙氧基，2-羟基乙氧基，3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基或3-(哌嗪-1-基)丙氧基，其它更优选的R2基团为2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。特别优选的R2基团为2-甲氧基乙氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基和2-(4-甲基哌嗪-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ喹唑啉衍生物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） （其中： Ｒ↑［１］代表氢或甲氧基； Ｒ↑［２］代表甲氧基，乙氧基，２－甲氧基乙氧基，３－甲氧基丙氧基，２－乙氧基乙氧基，三氟甲氧基，２，２，２－三氟乙氧基，２－羟基乙氧基，３－羟基丙氧基，２－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）乙氧基，３－（Ｎ，Ｎ－二甲氨基）丙氧基，２－吗啉代乙氧基，３－吗啉代丙氧基，４－吗啉代丁氧基，２－哌啶子基乙氧基，３－哌啶子基丙氧基，４－哌啶子基丁氧基，２－（哌嗪－１－基）乙氧基，３－（哌嗪－１－基）丙氧基，４－（哌嗪－１－基）丁氧基，２－（４－甲基哌嗪－１－基）乙氧基，３－（４－甲基哌嗪－１－基）丙氧基或４－（４－甲基哌嗪－１－基）丁氧基； 载有（Ｒ↑［３］）↓［２］的苯基选自：２－氟－５－羟基苯基，４－溴－２－氟苯基，２，４－二氟苯基，４－氯－２－氟苯基，２－氟－４－甲基苯基，２－氟－４－甲氧基苯基，４－溴－３－羟基苯基，４－氟－３－羟基苯基，４－氯－３－羟基苯基，３－羟基－４－甲基苯基，３－羟基－４－甲氧基苯基和４－氰基－２－氟苯基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AP汤马斯，LFA亨内奎恩，C约翰斯通，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，曾尼卡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]