喹唑啉衍生物和及其药用组合物与其制备方法和应用技术

式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｍ为１－２的整数； Ｒ↑［１］代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷硫基或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，每个代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基）； Ｒ↑［２］代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基； Ｒ↑［３］代表羟基、卤基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基； Ｘ↑［１］代表－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［７］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［８］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［９］－、－ＮＲ↑［１０］ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ↑［１１］－（其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］每个独立地代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基）； Ｒ↑［４］选自以下１３个基团之一： １）Ｃ↓［１－５］烷基Ｒ↑［１２］（其中Ｒ↑［１２］为具有一个或两个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５或６元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到Ｃ↓［１－５］烷基上，并且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基：氧基、羟基、卤基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］羟烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基氨甲酰基、＊，＊－二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］链烷酰基和Ｃ↓［１－４］烷氧羰基）或Ｃ↓［１－５］烷基Ｒ↑［１３］（其中Ｒ↑［１３］为选自以下的基团：吡咯烷－１－基、咪唑烷－１－基和硫代吗啉基，该基团可以带有选自以下的一个或两个取代基：氧基、羟基、卤基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］羟烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基氨甲酰基、＊，＊－二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］链烷酰基和Ｃ↓［１－４］烷氧羰基）； ２）Ｃ↓［２－５］链烯基Ｒ↑［１４］（其中Ｒ↑［１４］为具有一个或两个独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５或６元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基：氧基、羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］羟烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、＊，＊－二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨甲酰基、Ｃ↓［１－４］链烷酰基和Ｃ↓［１－４］烷氧羰基）； ３）Ｃ↓［２－５］链炔基Ｒ↑［１５］（其中Ｒ↑［１５］为具有一个或两个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５或６元…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有喹唑啉衍生物作为活性组分的药用组合物、与血管生成和血管通透性增加相关的疾病状态的治疗方法、它们作为药物的用途及其用于在温血动物(如人类)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物生产中的用途。正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合种种过程中和雌性生殖功能的几种组分中起重要作用。已经将不需要的或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi氏肉瘤和血管瘤在内的疾病状态相关(fan等，1995,TrensPharmacol.Sci.16∶57-66；Folman,1995,Nature Medicine 1∶27-31)。改变血管通透性被认为在正常和病理生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993,Endocrinology 133∶829-837；Senger等，1993,Cancer andMetastasis Reviews,12∶303-324)。已经鉴别出具有体外内皮细胞生产促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。与FGFs的生长因子活性相反，利用VEGF受体的限制表达，VEGF的生长因子活性相对对内皮细胞为特异性的。最近的证据表明，VEGF为正常和病理血管生成(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859；Kolch等1995,Breast CancerResearch and Treatment,36:139-155)和血管通透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)两者的重要刺激物。通过用抗体结合VEGF拮抗VEGF作用可以导致抑制肿瘤生长(Kim等，1993,Nature362:841-844)。在跨过细胞质膜的生物化学信号传导中，受体酪氨酸激酶(RTK)是重要的。这些跨膜分子特征性地由通过质膜中的区段连接到胞内酪氨酸激酶域的胞外配体结合域组成。该受体的配体的结合导致刺激受体相关酪氨酸激酶活性，后者导致该受体以及其它胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动导致种种细胞应答的信号级联。迄今为止，已经鉴别出至少19种由氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚家族。这些亚家族中的一个目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt4组成。这些相关RTKs中的两个-Flt和KDR已经表明高亲和性地结合VEGF(De Vries等，1992,Science 255:989-991；Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。已经将VEGF结合到异源细胞表达的这些受体与细胞蛋白和钙流出的酪氨酸磷酸化状况的变化相联系。欧洲专利公告0326330号公开了一些喹啉、喹唑啉和噌啉植物杀真菌剂。这些植物杀真菌剂中的一些也表明具有杀昆虫和杀螨活性。然而，尚未有任何公开的化合物可以用于动物如人类的任何目的的公开内容或任何提示。特别是，该欧洲专利公告没有关于诸如VEGF的生长因子介导的血管生成和/或血管通透性增加的任何内容。欧洲专利公告0566266号公开了具有抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性的苯胺基喹唑啉。EP0566266没有关于诸如VEGF的生长因子介导的血管生成和/或血管通透性增加的任何内容。此外，EP0566266的已经测试的化合物没有表现出抗VEGF受体酪氨酸激酶的显著活性。本专利技术基于以下令人惊讶的发现某些喹唑啉抑制VEGF的作用，这在与血管生成和/或血管通透性增加相关的疾病状态的治疗中是有价值的性质，所述疾病状态包括诸如癌、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症和与视网膜血管增生有关的眼病。本专利技术的化合物具有良好的抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，同时具有某些抗EGF受体酪氨酸激酶的活性。此外，本专利技术的某些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力明显高于抗EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的效力。因此，本专利技术已经测试的某些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，使得它们可以以足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时证明对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶没有显著活性。尽管我们不希望受理论考虑的束缚，但这类化合物例如在治疗与VEGF相关的肿瘤、特别是依赖于VEGF生长的那些肿瘤方面可能是有意义的。本专利技术的其它化合物具有良好的抗VEGF和EGF受体酪氨酸激酶的活性。实际上，某些化合物的抗VEGF和EGF受体酪氨酸激酶的活性大致相等。据信，这些化合物可能在与VEGF和EGF均有关的肿瘤状态、特别是病人患有存在的肿瘤依赖于VEGF和EGF两者生长的疾病治疗方面是有意义的。按照本专利技术的一个方面，提供式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐 (Ⅰ)[其中m为1-2的整数；R1代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每个代表氢或C1-3烷基)；R2代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8-、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下8个基团之一1)C1-5烷基R12(其中R12为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C1-5烷基，并且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4炕基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13为选自以下的基团吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C2-5链烯基R14(其中R14为具有一个或两个杂原子(选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5链炔基R15(其中R15为具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐其中m为1-2的整数；R1代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每个代表氢或C1-3烷基)；R2代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下13个基团之一1)C1-5烷基R12(其中R12为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C1-5烷基上，并且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13为选自以下的基团吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C2-5链烯基R14(其中R14为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5链炔基R15(其中R15为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；4)C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16(其中X2和X3可以相同或不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-、-CONR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C1-5烷基X4COR22(其中X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；6)C1-5烷基X5R27(其中X5代表-O-、-O-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR28CO-、-CONR29-、-SO2NR30-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R29、R30、R31和R32每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，或X5为羰基，而R27代表环戊基、环己基或具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基其它可能的取代基为氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，条件是X1为-O-；9)C1-5烷基X6C1-5烷基R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR34CO-、-CONR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33代表环戊基、环己基或具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；10)R39(其中R39为选自吡咯烷-1-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团，该基团可以带有一个或两个选自氧、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基的取代基)；11)C1-5烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个独立代表氢或C1-4烷基)；12)C1-5烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，条件是当R4为C1-5烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及13)C1-5烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个或可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；进一步的条件是当R4选自基团8)时，R1和/或R2为硝基，或至少一个R3为C1-3链烷酰氧基。2．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，其中R1代表氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。3．权利要求1或2中要求的喹唑啉衍生物，其中R2为氢。4．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中带有(R3)m的苯基具有式Ⅱ(Ⅱ)其中Ra代表氢、甲基、氟或氯；Rb代表氢、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc代表氢或羟基；Rd代表氢、氟或氯。5．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中X1代表-O-、-S-、-NR7CO、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。6．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中R4选自以下7个基团之一1)C1-4烷基R12(其中其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R46丙-1-烯-3-基、1-R46-丁-2-烯-4-基、1-R46-丁-1-烯-3-基、1-R46-戊-2-烯-4-基或2-R46-戊-3-烯-5-基(其中R46为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟炕基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基、1-R47戊-2-烯-4-基或2-R47戊-3-烯-5-基(其中R47为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；3)1-R48丙-1-炔-3-基、1-R48丁-2-炔-4-基、1-R48丁-1-炔-3-基、1-R48-戊-2-炔-4-基或2-R48-戊-3-炔-5-基(其中R48为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基、1-R49戊-2-炔-4-基或2-R49戊-3-炔-5-基(其中R49为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如权利要求1所定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C1-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如权利要求1所定义，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如权利要求1所定义，而R27代表选自环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，该基团通过一个碳原子连接到X5上，该基团可以带有一个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如权利要求1所定义，而R33代表具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基乙酰基、C1-2烷氧羰基、C1-2羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个代表氢或C1-2烷基)；10)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及11)C2-3烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个和可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。7．权利要求6中要求的喹唑啉衍生物，其中R4选自以下9个基团之一1)C1-3烷基R12(其中其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50为选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基以及哌啶子基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基以及哌啶子基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如权利要求1所定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C1-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；和5)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；6)2-(3,3-甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·托马斯，L·F·A·亨内奎恩，C·约翰斯通，E·S·E·斯托克斯，J·J·M·罗曼，E·克莱顿，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，曾尼卡化学工业制药公司，
类型：发明
国别省市：