N-(乙炔苯氨基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物制造技术

本发明专利技术涉及无水和水合物形式的Ｎ－（３－乙炔苯基）－６，７－双（２－甲氧基乙氧基）－４－喹唑啉胺甲磺酸盐。本发明专利技术还涉及各种含有Ｎ－（３－乙炔苯基）－６，７－双（２－甲氧基乙氧基）－４－喹唑啉胺甲磺酸盐的药物组合物及通过施用Ｎ－（３－乙炔苯基）－６，７－双（２－甲氧基乙氧基）－４－喹唑啉胺甲磺酸盐治疗组织过度增生疾病如癌的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
N－(乙炔苯氨基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及一种新型N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的无水和水合物形式。这些化合物可有效地治疗各种组织过度增生病症，如各种癌症，于哺乳动物体内。1996年5月28日提交的美国专利申请号08/653,786,已在本文中完整引用作参考，谈到了[6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基)胺盐酸，该专利申请披露说这是一种对致瘤和原生致瘤蛋白激酶的erb B家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，因而可用于治疗增生病症如人类的各种癌症。本专利技术的甲磺酸盐(mesylate)化合物可同样有效地治疗各种增生症状，但它们与上述盐酸化合物相比还有某些其它优点。一个优点是，本专利技术的甲磺酸盐化合物与上述盐酸化合物相比，能更好地溶解于含水组合物中，因而本专利技术的甲磺酸盐化合物按照非肠道施用方法是容易投药的。专利技术概述本专利技术涉及一种N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。本专利技术的一具体实施方案包括一种无水形式的N-(乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。具体地讲，其无水形式包括一些多晶型物A、B和C，它们的X射线粉末衍射图像如下所述。本专利技术的另一特殊实施方案包含有N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物组织过度增生病症的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐，和一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物组合物是用于治疗癌症，例如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、妇科癌或甲状腺癌。在另一实施方案中，所说的组合物是用于治疗非癌性过度增生病症，例如良性皮肤增生(如牛皮癣)或良性前列腺增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物的胰腺炎或肾病(包括增生的肾小球性肾炎和糖尿病诱发的肾病)的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种用来预防哺乳动物体内胚细胞移植的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可的接受的载体。本专利技术还涉及一种药物组合物，用于治疗与哺乳动物血管生成或血管发生有关的疾病，它包含有一种治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物是用于治疗选自如下一组中的疾病肿瘤血管生成，慢性发炎疾病如类风湿关节炎、动脉粥样硬化，皮肤病如牛皮癣、excema及硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，与年龄有关的色斑变性，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠及表皮等的癌瘤。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物的组织过度增生病症的方法，它包括对哺乳动物施用一种治疗有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。在一实施方案中，所说的方法涉及到治疗癌诸如脑、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、头、颈、食管、前列腺、结肠直肠、肺、肾、卵巢、妇科或甲状腺等的癌瘤。在另一实施方案中，所说的方法涉及到治疗一种非癌症的组织过度增生疾病诸如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺良性增生(例如良性前列腺肿大(BPH))。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物过度增生病症的方法，它包括给哺乳动物施用一种治疗学上有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐结合以选自如下一组中的抗肿瘤剂有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢产物，间介抗生素，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶，局部异构酶抑制剂，生物应答改性剂、抗荷尔蒙以及抗雄激素。各种患者可按照本专利技术的方法用N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐进行治疗，包括，例如已诊断具有以下疾病的患者牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌，直肠癌，肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)，何杰金(Hodgkin)疾病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)，软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童固体肿瘤、淋巴细胞淋巴瘤、输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)或者中枢神经系统肿瘤(例如原发CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或重体腺瘤)。专利技术详细描述N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐已发现存在于三种不同的无水多晶型式A、B和C并且还作为一种一水合物形式。这三种形式的相互关系可以如下反应过程说明。反应流程 N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺酸盐可按照在1996年5月28日提交的美国专利申请号08/653,786中所述并参照上述来制备。N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物，可通过如下方法来制备将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸放入乙酸乙酯和水中进行混合，将混合物加热到温度约60-70℃，加入氢氧化钠来调节pH至约10-11，分离有机相乙酸乙酯，并再加入甲磺酸到有机相中而得到甲磺酸-水合物。特征为多晶型物A的无水甲磺酸盐可通过如下方法制备将甲磺酸盐-水合物，按照上述操作混入乙酸乙酯或异丙醇中，将此混合物回流约1天，然后冷却至室温让其结晶。特征为多晶型物B的无水甲磺酸盐可通过如下方法制备将甲磺酸盐-水合物在异丙醇中混合并将混合物加热至约45-55℃经过约5小时。其特征为多晶型物B的无水甲磺酸盐也可以通过如下方法来制备将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙基)-4-喹唑啉胺盐酸在二氯甲烷和水中进行混合，分离出有机相，将异丙醇混入到有机相中，将甲磺酸加入到有机相中，然后加入甲磺酸盐无水多晶型物B的籽晶来进行多晶型物B的结晶。其特征为多晶型物C的无水甲磺酸盐可通过如下方法制得将按照上述方法制得的多晶型物B在异丙醇中于60-70℃的温度下混合18小时至约3天。特征为多晶型物C的无水甲磺酸盐也可通过如下方法制备将N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸在乙酸乙酯和水中混合，将此混合物用氢氧化钠处理以提高pH值至8-9，分离出有机相，将异丙醇混入有机相，向有机相中加入甲磺酸，将混合物加热至约70℃经过16小时，然后冷却混合物来结晶出多晶型物C。通过用水处理，可将多晶型物A、B和C转变成-水合物。本专利技术的每一种甲磺酸盐化合物，与N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸相比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自无水和水合物形式的Ｎ－（３－乙炔苯基）－６，７－双（２－甲氧基乙氧基）－４－喹唑啉胺甲磺酸盐的化合物。

【技术特征摘要】
US 1998-4-29 60/083,4411．一种选自无水和水合物形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的化合物。2．一种如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是一种无水形式的N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。3．一种权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物为多晶型物A,其特征在于在它的X射线粉末衍射谱图中具有如下一些谱峰<tables id=table1 num=001><table>峰序号123456789102q(°)Cu6.37.159.813.413.718.0518.919.620.021.35d空间14.112.39.06.66.44.94.74.54.44.15峰序号111213141516171819202q(°)Cu21.823.126.8d空间4.13.853.3</table></tables>4.一种权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物为多晶型物B,其特征在于在它的X射线粉末衍射谱图中具有如下一些谱峰<tables id=table2 num=002><table>峰序号123456789102q(°)Cu5.48.813.413.715.315.717.417.818.418.8d空间16.310.16.66.55.85.655.15.04.84.7峰序号111213141516171819202q(°)Cu19.519.8520.121.121.822.624.125.225.926.7d空间4.554.54.44.24.13.93.73.53.43.3峰序号212223242526272829302q(°)Cu28.330.9d空间3.12.9</table></tables>5．一种权利要求2所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯约翰梅尔德伦艾伦，蒂莫西诺里斯，杰弗里威廉拉贡，迪诺斯保罗圣塔菲阿诺斯，拉维梅索尔尚卡尔，
申请(专利权)人：OSI药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]