取代的喹唑啉衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供式Ⅰ化合物，其中Ｘ为Ｃ↓［３－７］环烷基、吡啶基、嘧啶基或如权利要求１所述的任选取代的苯基环，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］选自权利要求１中列出的基团，Ｒ↓［２］选自权利要求１中列出的各种不饱和的酰基，以及提供某些没有提出权利要求的化合物。用作酪氨酸激酶抑制剂以治疗癌症和某些肾病如多囊肾。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术背景本专利技术涉及某些喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术化合物抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)的作用，由此而抑制某些细胞类型的异常生长。因此，本专利技术化合物用于治疗因这些PTKs调节失控(deregulation)所致的某些疾病。本专利技术化合物为抗癌剂，用于哺乳动物中癌症的治疗。此外，本专利技术化合物用于治疗哺乳动物的多囊肾。本专利技术还涉及所述喹唑啉化合物的制备、它们在治疗癌症和多囊肾中的用途以及含有喹唑啉化合物的药用组合物。蛋白酪氨酸激酶为一类催化磷酸基团从ATP转移至位于蛋白底物上的酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中明显发挥作用。许多生长因子受体蛋白起着酪氨酸激酶的作用，通过这个过程，它们影响信号的传导。生长因子与这些受体的相互作用在细胞生长的正常调节中为必需的事件。然而，在某些条件下，由于突变或过度表达，这些受体可以变得调节失控；其结果为细胞增生不受控制，可导致肿瘤生长并最终发展为称作癌症的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons J.T.；Parsons，S.J.，ImportantAdvances in Oncology，De Vita V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在生长因子受体激酶中，已经鉴定并为本专利技术化合物的靶子的其原癌基因为表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB致癌基因的蛋白产物)和rebB-2(也称作neu或HER2)致癌基因产生的产物。由于磷酸化事件为发生细胞分裂的必需信号且由于过度表达的或突变的激酶与癌症有关，该事件的抑制剂，即蛋白酪氨酸激酶抑制剂将具有治疗癌症和其它以不受控制的或异常的细胞生长为特征的疾病的价值。例如，rebB-2致癌基因的受体激酶产物的过度表达与人乳腺癌和卵巢癌有关[Slamon，D.J等，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的调节失控与表皮样瘤[Reiss，M.等，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳腺瘤[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其它主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有关。由于调节失控的受体激酶在癌症的发病机理中所起作用的重要性，许多最近的研究已涉及到作为潜在的抗癌治疗剂的特异性PTK抑制剂的开发[一些最近的综述Burke.T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J，；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。也已知EGF受体的调节失控和这些受体的异常定位为上述疾病(如多囊肾)中的上皮囊肿生长的因素[Du J.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2 Pt 1)，487(1995)；Nauta J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone V.H等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本专利技术化合物可抑制EGF受体的催化功能，因而用于治疗这种疾病。除了上述用途外，本专利技术的某些化合物用作制备本专利技术的其它化合物的中间体。本专利技术化合物为一些取代的喹唑啉类。在本申请书中，所述喹唑啉环系如下式所标明的编号 已注意到一些在性质和5-8位的取代基排列上与本专利技术化合物均不同的4-苯胺基喹唑啉具有PTK抑制活性。申请书EP-92305703.8描述在5-8位含有简单取代基，例如氯代、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申请书EP-93300270.1是类似的，但在5-8位允许有更多种类的取代基。申请书WO-9609294描述在5-8位具有类似取代基且在4-位具有由某些多环系统组成的取代基的化合物。一些简单取代的喹唑啉类也在申请书WO-9524190、WO-9521613和WO-9515758中被描述。申请书EP-93309680.2和WO-9523141涉及类似的喹唑啉衍生物，其中连接于4位的芳基可以是各种杂环结构。申请书EP-94305195.3描述某些在6位的取代基中具有链烯酰基氨基和链炔酰基氨基，但在7位要求卤原子的喹唑啉衍生物。申请书WO-9519774描述在5-8位的一个或多个碳原子由杂原子取代而形成各种双环系的化合物，其中左边的环为5或6-元杂环；此外，在左边的环上允许有各种的取代基。申请书EP-682027-A1描述某些PTKs的吡咯并嘧啶抑制剂。申请书WO-9519970描述其中基本的喹唑啉结构的左边芳环被许多不同的杂环取代，以使所得的抑制剂为三环的化合物。申请书WO-94305194.6描述其中可任选取代的另外的5或6-元杂环稠合于5和6位的喹唑啉类。申请书WO-9633981描述在6-位具有各种烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉类。申请书WO-9633980描述在6-位具有各种氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉类。申请书WO-9633979描述在6-位具有各种烷氧基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉类。申请书WO-9633978描述在6-位具有各种氨基烷基氨基的4-苯胺基喹唑啉类。申请书WO-9633977描述在6-位具有各种氨基烷基烷氧基的4-苯胺基喹唑啉类。值得注意的是，上述申请书中的化合物没有一个具有本专利技术化合物中含有的取代基的独特组合。除了上述专利申请外，一些出版物描述了4-苯胺基喹唑啉类化合物Fry，D.W.等，Science，265，1093(1994)，Rewcastle G.W.等，J.Med.Chem.，38，3482(1995)和Bridges，A.J.等，J.Med.Chem.，39，267，(1996)。这些出版物描述的化合物中没有一个具有本专利技术化合物中含有的取代基的独特组合。此外，值得注意的是，这些报道均未描述证实有体内抗癌作用。PTK催化磷酸基由ATP分子向位于蛋白底物上的酪氨酸残基上的转移。到目前为止，该领域已知的所述抑制剂通常是与ATP或者所述激酶的蛋白底物竞争的。这些抑制剂中的一些，即所谓的混合的竞争性抑制剂，可以同时与ATP和底物竞争；所有这些竞争性抑制剂均作为可逆性抑制剂起作用。本领域已知的4-苯胺基喹唑啉类为与ATP竞争的可逆性抑制剂[Fry，D.W.等，Science，265，1093(1994)]。由于ATP在细胞中的浓度通常是很高的(毫摩尔)，与ATP竞争的化合物表现出差的体内活性，因为所述化合物不大可能在细胞内长时间地达到所述的浓度，而这对于将ATP从其结合位点上置换出来足够长的时间以便抑制肿瘤生长应是必要的。与更常见的喹唑啉抑制剂不同，本专利技术的喹唑啉抑制剂具有以不可逆转的方式抑制这些PTKs的独特能力，因而是不与ATP或蛋白底物竞争的。基于这一事实，即本专利技术化合物可与位于该酶活性位点的氨基酸残基形成共价键，因而它们可以作为不可逆性的抑制剂起作用。当与可逆性抑制剂比较时，可本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下面结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ １其中：Ｘ为３－７个碳原子的环烷基，它可由一个或多个含１－６个碳原子的烷基任选取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选由选自下列的基团一－、二－ 或三－取代：卤素、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、叠氮基、１－６个碳原子的羟烷基、卤代甲基、２－７个碳原子的烷氧基甲基、２－７个碳原子的链烷酰基氧基甲基、１－６个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、２－７个碳原子的羰基烷氧基、２－７个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、１－６个碳原子的烷基氨基、２－１２个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、１－６个碳原子的链烷酰基氨基、３－８个碳原子的链烯酰基氨基、３－８个碳原子的链炔酰基氨基、２－７个碳原子的羧基烷基、３－８个碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、２－７个碳原子的Ｎ－烷基氨基甲基、３－７个碳原子的Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；Ｚ为 －ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ－；Ｒ为１－６个碳原子的烷基或２－７个碳原子的羰基烷基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立为氢、卤素、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、２－６个碳原子的链烯基 氧基、２－６个碳原子的炔基氧基、羟甲基、卤代甲基、１－６个碳原子的链烷酰基氧基、３－８个碳原子的链烯酰基氧基、３－８个碳原子的链炔酰基氧基、２－７个碳原子的链烷酰基氧基甲基、４－９个碳原子的链烯酰基氧基甲基、４－９个碳原子的链炔酰基氧基甲基、２－７个碳原子的烷氧基甲基、１－６个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的烷硫基、１－６个碳原子的烷基亚磺酰基、１－６个碳原子的烷基磺酰基、１－６个碳原子的烷基亚磺酰氨基、２－６个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、２－６个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、２－７个碳原子的羰基烷氧基、２－７个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、１－４个碳原子的烷氧基氨基、１－６个碳原子的烷基氨基、２－１２个碳原子的二烷基氨基、Ｎ－烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基甲酰基、４－１２个碳原子的Ｎ－烷基－Ｎ－链烯基氨基、６－１２个碳原子的Ｎ，Ｎ－二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-1 08/9049421.具有下面结构的式I化合物或其药学上可接受的盐其中X为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或多个含1-6个碳原子的烷基任选取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选由选自下列的基团一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链炔酰基氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y为选自下列的二价基团-(CH2)a-、-O-，及R7为-NR6R6或-OR6；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het为杂环，任选在碳或氮上由R6一-或二-取代及任选在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述杂环选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或任选由一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R2选自R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7个碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总和为2-4；条件是当Z为NH；n为0；R2选自R5独立地且只为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7个碳原子的羰基烷基；R1为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；R4为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；及R3为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基时；X不是只由一个或多个选自下列的取代基取代的苯基环卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、氨基和1-6个碳原子的链烷酰基氨基；另外的条件是当R2为和R5为氢或1-6个碳原子的烷基时，R3不是卤素；及更进一步的条件是当R6为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和的碳原子连接于氮或氧原子上；最后的条件是当Y为-NR6-或R7为-NR6R6时，则g＝2-6；当M为-O-和R7为-OR6时，则p＝1-4；当Y为-NR6-时，则k＝2-4；当Y为-O-和M或W为-O-时，则k＝1-4及当W为通过氮原子而与Het连接的键和Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，Z为-NH-，及X是由卤素或1-6个碳原子的烷基取代的或未取代的苯基环。3.权利要求2的化合物，其中R1、R3和R4为氢。4.权利要求1的化合物为4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学上可接受的盐。5.权利要求1的化合物为4-吗啉-4-基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-二乙基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-[双(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、异丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、二异丙基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、烯丙基-甲基-氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或丁-2-炔酸[4-(3-二甲氨基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它们的药学上可接受的盐。6.权利要求1的化合物为4-甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它们的药学上可接受的盐。7.权利要求1的化合物为3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮、3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-二甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮、3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮、3-氨基-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮或3-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-4-吗啉-4-基-环丁-3-烯-1，2-二酮或它们的药学上可接受的盐。8.权利要求1的化合物为4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它们的药学上可接受的盐。9.权利要求1的化合物为N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-吗啉-4-基甲基-丙烯酰胺或4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它们的药学上可接受的盐。10.权利要求1的化合物为N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基(sulfanyl)-丙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-3-甲基二硫烷基-丙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基二硫烷基-乙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-叔丁基二硫烷基-乙酰胺、N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-异丁基二硫烷基-乙酰胺或N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-异丙基二硫烷基-乙酰胺或它们的药学上可接受的盐。11.权利要求1的化合物为2-{[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丙烯酸甲酯或(E)-4-[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨基]-甲基}-丁-2-烯酸甲酯或它们的药学上可接受的盐。12.权利要求1的化合物为4-氯代-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、4-羟基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3(E)-氯代-2-丙烯酰胺、4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺、环氧乙烷-2-羧酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或乙磺酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺或它们的药学上可接受的盐。13.在有此需要的哺乳动物中抑制调节失控的蛋白酪氨酸激酶的生物学作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有下面结构的式I化合物或其药学上可接受的盐其中X为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或多个含1-6个碳原子的烷基任选取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选由选自下列的基团一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链炔酰基氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y为选自下列的二价基团-(CH2)a-、-O-，及R7为-NR6R6或-OR6；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-NR6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het为杂环，任选在碳或氮上由R6一-或二-取代及任选在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述杂环选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或任选由一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R2选自R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7个碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rN6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总和为2-4；条件是当Z为NH；n为0；R2选自R5独立地且只为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7个碳原子的羰基烷基；R1为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；R4为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；及R3为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基时；X不是只由一个或多个选自下列的取代基取代的苯基环卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、氨基和1-6个碳原子的链烷酰基氨基；另外的条件是当R2为和R5为氢或1-6个碳原子的烷基时，R3不是卤素；及更进一步的条件是当R6为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和的碳原子连接于氮或氧原子上；最后的条件是当Y为-NR6-或R7为-NR6R6时，则g＝2-6；当M为-O-和R7为-OR6时，则p＝1-4；当Y为-NR6-时，则k＝2-4；当Y为-O-和M或W为-O-时，则k＝1-4及当W为通过氮原子而与Het连接的键和Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。14.在有此需要的哺乳动物中治疗、抑制肿瘤的生长或根除肿瘤的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有下面结构的式I化合物或其药学上可接受的盐其中X为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或多个含1-6个碳原子的烷基任选取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选由选自下列的基团一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰基烷基；R1、R3和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链炔酰基氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-；Y为选自下列的二价基团-(CH2)a-、-O-，及R7为-NR6R6或-OR6；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)p-N6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het为杂环，任选在碳或氮上由R6一-或二-取代及任选在碳上由-CH2OR6一-取代；其中所述杂环选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或任选由一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R2选自R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7个碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A维斯纳，HR曹，BD约翰逊，PR哈曼，N张，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]