作为VEGF抑制剂的喹唑啉衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐：［其中：Ｚ代表－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｓ－；ｍ为１－５的整数；Ｒ↑［１］代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷基硫基或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，并各自代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基）；Ｒ↑［２］代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基；Ｒ↑［３］羟基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；Ｘ↑［１］代表－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［７］－、－ＮＲ↑［８］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［９］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］－或ＮＲ↑［１１］ＳＯ↓［２］－（其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基）；Ｒ↑［４］代表链烯基、链炔基或可以有取代基的烷基，该烷基可以有一个与杂原子连接的基团，该链烯基、链炔基或烷基可以带一个末端可以被取代的５－元或６－元饱和碳环或杂环基］，其制备方法，含有式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐能抑制ＶＥＧＦ的作用，这种性质可用于治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种疾病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与血管发生和/或血管通透性增强有关的疾病的方法、其药物用途及其在生产用于使温血动物(例如人)抗血管发生和/或使血管通透性减小的药物生产中的应用。正常的血管发生在包括胚胎发育、伤口愈合及具雌性体繁殖功能的几种成分的多种过程中起着重要作用。不利的或病态的血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病相关(Fan等人，1995，“药物学动向”Trends Pharmacol.Sci.16:57-66；Folkman,1995，“天然药物”NatureMedicine 1:27-31)。血管通透性的改变被认为在正常的和病态的生理过程中都起着一定的作用(Cullinan-Bove等人，1993，“内分泌学”Endocrinology 133:829-837；Senger等人，1993，“癌症与转移综述”Cancer and Metastasis Reviews.12:303-324)。鉴定出几种具有促进内皮细胞生长活性(在体外)的多肽，包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。借助于其受体的受限制的表达，VEGF的生长因子活性与FGF相比，对内皮细胞更具特异性。近来的证据表明，VEGF是正常的和病态的血管发生(Jakeman等人，1993，“内分泌学”Endocrinology 133:848-859；Kolch等人，1995，“乳癌研究与治疗”Breast Cancer Research and Treatment,36:139-155)及血管通透性(Connolly等人，1989，“生物化学杂志”，J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要刺激素。用抗体与VEGF多价螯合而产生的VEGF拮抗作用能够抑制肿瘤生长(Kim等人，1993,Nature362:841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号的跨细胞原生质膜传导中很重要。这些跨膜分子的特征是由通过原生质膜中片段连接胞内酪氨酸激酶区域的胞外配体结合域组成。配体与受体的结合激发了与受体关联的酪氨酸激酶活性，导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。这些酪氨酸磷酸化中的变化启动了信号链锁化，产生多种细胞反应。迄今为止已经鉴定出至少19种不同的按照氨基酸序列同源性定义的RTK亚科，其中一个亚科目前包括类似fms的酪氨酸激酶受体Flt或Fltl、含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种类似fms的酪氨酸激酶受体Flt4。已经证明这些相关的RTKs、Flt和KDR中的两个能以高度亲合性结合VEGF(De Vries等人，1992,Science 255:989-991；Terman等人，1992，“生物化学与生物研究通讯”Boichem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达的受体结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化水平和钙流的变化有关。欧洲专利公开号0566226中公开了具有良好的抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性的化合物，但是没有公开或暗示该化合物有抑制VEGF的作用。欧洲专利公开号0326330公开了某些喹诺啉、喹唑啉和曾啉植物杀真菌剂。这些植物杀真菌剂的某些被声称也具有杀虫和杀螨活性，然而没有任何公开或暗示说这些公开的化合物可以以任何目的用于动物，例如人类。具体地说，欧洲专利申请没有包含任何涉及到由生长因子(例如VEGF)介导的血管发生和/或血管通透性增强的内容。本专利技术以发现了意想不到的抑制VEGF作用的化合物为基础，化合物的这种性能的价值在于治疗与血管发生和/或血管通透性增强有关的疾病，例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉狭窄、自免疫疾病、急性炎症和视网膜血管增生性眼病。本专利技术的化合物具有很高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的能力，同时具有一些抗EGF受体酪氨酸激酶的活性。而且，本专利技术的化合物具有实质上比抗EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶更高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的能力。因此，经过试验的本专利技术的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，可以以其足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶，同时对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶没有显著作用之量使用。本专利技术的一个方面是提供一种式Ⅰ喹唑啉衍生物及其盐 其中Z代表-O-、-NH-或-S-；m为1-5的整数，条件是当Z为-NH-时，m为3-5的整数；R1代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，并各自代表氢或C1-3烷基)；R2代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR8CO-、-CONR9-、-SO2NR10-或NR11SO2-(其中R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自下列7组中的一组1)氢、C1-5烷基、C1-5羟基烷基(优选C2-5羟基烷基)、C1-5氟代烷基、C1-5氨基烷基；2)C1-5烷基X2COR12(其中X2代表-O-或-NR13-(其中R13代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R12代表C1-3烷基、-NR14R15或-OR16(其中R14、R15和R16可以相同或不同，并各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)C1-5烷基X3R17(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR18CO-、-CONR19-、-SO2NR20-、-NR21SO2-或-NR22-(其中R18、R19、R20、R21和R22各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R17代表氢、C1 -3烷基、环戊基、环己基或含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，而环基可以有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基R23(其中R23为含有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，其中杂环基有一个或两个选自氧、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；5)C2-5链烯基R23(其中R23如上定义)；6)C2-5链炔基R23(其中R23如上定义)；和7)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R24(其中X4和X5可以相同或不同，并各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｚ代表－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｓ－； ｍ为１－５的整数，条件是：当Ｚ为－ＮＨ－时，ｍ为３－５的整数； Ｒ↑［１］代表氢、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷基硫基或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，并各自代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基）； Ｒ↑［２］代表氢、羟基、卤素、甲氧基、氨基或硝基； Ｒ↑［３］代表羟基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基； Ｘ↑［１］代表－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［７］－、－ＮＲ↑［８］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［９］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］－或ＮＲ↑［１１］ＳＯ↓［２］－（其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基）； Ｒ↑［４］选自下列７组中的一组： １）氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］羟基烷基（优选Ｃ↓［２－５］羟基烷基）、Ｃ↓［１－５］氟代烷基、Ｃ↓［１－５］氨基烷基； ２）Ｃ↓［１－５］烷基Ｘ↑［２］ＣＯＲ↑［１２］（其中Ｘ↑［２］代表－Ｏ－或－ＮＲ↑［１３］－（其中Ｒ↑［１３］代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基），而Ｒ↑［１２］代表Ｃ↓［１－３］烷基、－ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］或－ＯＲ↑［１６］（其中Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］可以相同或不同，并各自代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基）； ３）Ｃ↓［１－５］烷基Ｘ↑［３］Ｒ↑［１７］（其中Ｘ↑［３］代表－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ↑［１８］ＣＯ－、－ＣＯＮＲ↑［１９］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］－、－ＮＲ↑［２１］ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ↑［２２］－（其中Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］各自独立地代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基），而Ｒ↑［１７］代表氢、Ｃ↓［１－３］烷基、环戊基、环己基或含有一个或两个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５－或６－元饱和杂环基，其中Ｃ↓［１－３］烷基可以...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AP汤马斯，C约翰斯通，LFA亨内奎，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，曾尼卡化学工业制药公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]