新血管形成抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及含有化学式（Ⅰ）所代表的Ｎ－（３，４－二甲氧基肉桂酰基）邻氨基苯甲酸或其药学可接受盐作为活性成分的新血管形成抑制剂，其对人微血管内皮细胞增殖和趋化性以及人微血管内皮细胞成管有抑制活性，因此用作预防和治疗由新血管形成所引起的疾病的药物，所述疾病是例如糖尿病性视网膜病、老年性盘状斑变性、新血管青光眼、和风湿性关节炎。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用作新血管形成抑制剂的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及预防或治疗与新血管形成相关疾病的药物，其包含化学结构式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸 或其药学可接受盐为活性成分。在与新血管形成相关的可以列举的各种疾病中，其发病原因之一都是由于有新血管形成。这些疾病例如糖尿病性视网膜病、老年性盘状斑变性、早熟性视网膜病、镰状细胞视网膜病、视网膜静脉闭塞、角膜移植或内障摘除后的新血管形成、新血管青光眼、虹膜发红、风湿性关节炎、牛皮癣、硬化症、肿瘤、动脉粥样硬化外膜中毛细血管的异常生长和长期戴接触性眼镜而引起的角膜新血管形成。
技术介绍
一般来说，新血管形成的现象是伴随着由蛋白酶降解基膜、内皮细胞趋化性和增殖、血管内皮细胞分化和再生而引起的新生管腔。新血管形成的现象在生理上发生在黄体形成和胎盘形成中，病理上发生在上述疾病中。例如，在视网膜病中，预先存在的基膜周围视网膜血管和玻璃体之间的视网膜组织退化，然后，那些构成先存血管的内皮细胞从退化的视网膜组织的接界处迁移，增殖后的内皮细胞充满了被迁移的内皮细胞之间的空间，迁移至玻璃体视网膜(vitreoretina)的内皮细胞再生新血管，这就导致新血管形成。新血管形成与多种疾病相关，例如在上述疾病的发生和发展中，新血管的形成起着密切相关的作用。因此进一步的研究发现，对新血管形成有抑制活性的化合物能有效促进这些疾病的预防或治疗。新血管形成抑制剂有烟曲霉素类似物(对内皮细胞增殖有抑制作用的微生物代谢产物)、四环抗生素(能抑制胶原酶活性)、和微生物产生的D-葡萄糖基-半乳聚糖硫酸盐(能干扰结合肝素的血管生成因子与它们的受体的结合)，这些药物虽都是已知的，但临床上都不令人满意。另外，现还没有足以治愈上述疾病的方法。特别是如果糖尿病性视网膜病患者没有进行外科治疗，就不可能发现新产生的血管退化，因而以以解决新生血管充血引起的视力衰退问题。因此急切希望开发出对新血管形成的抑制有极好效果的药物。本专利技术由上式(Ⅰ)代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(商品名曲尼司特(Tranilast)已经被广泛地用作治疗变应性疾病的药物，所述变应性疾病例如支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性皮炎和变应性结膜炎、和皮肤病例如瘢痕瘤和疤痕肥大。Tranilast对于由变应性反应引起的化学介质释放、在皮肤组织中成纤维细胞引起的过量胶原的积累、和冠状动脉平滑肌的过度增殖都具有抑制活性，这些都是已知的。但是没有发现Tranilast抑制微血管内皮细胞的增殖和趋化性以及微血管内皮细胞的管腔形成，而且根本不知道Tranilas可用作新血管形成抑制剂。专利技术的公开本专利技术涉及一种新血管形成抑制剂，其包含化学结构式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸 或其药学可接受盐为活性成分。本专利技术涉及一种预防和治疗与新血管形成相关疾病的方法，包括施用上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸或其药学可接受盐。本专利技术涉及上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸或其药学可接受盐在制备用于预防和治疗新血管形成相关疾病的药物组合物中的用途。再者，本专利技术涉及上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸或其药学可接受盐作为新血管形成抑制剂的用途。附图的简要说明附图说明图1是说明Tranilast对人微血管内皮细胞增殖的抑制作用的示意图。纵轴表示人微血管内皮细胞数(×104个细胞)，横轴表示Tranilast的浓度(μg/ml)。图中的*和**分别表示p＜0.05和p＜0.01的显著性差异。图2是说明Tranilast对人微血管内皮细胞趋化性的抑制作用的示意图。纵轴表示迁移的人微血管内皮细胞数(细胞数/目测范围)，横轴表示Tranilast的浓度(μg/ml)。图中**表示p＜0.01的显著性差异。图3是说明Tranilast对人微血管内皮细胞管腔形成的抑制作用的示意图。纵轴表示形成管腔的网络数目(数)，横轴表示Tranilast的浓度(μg/ml)。图中的**表示p＜0.01的显著性差异。图4是说明Tranilast对人微血管内皮细胞管腔形成的抑制作用的示意图。纵轴表示管腔结构的平均长度(mm)，横轴表示Tranilast的浓度(μg/ml)。图中的*和**分别表示p＜0.05和p＜0.01的显著性差异。本专利技术的最佳实施方式本专利技术人进行了深入的研究，发现了对新血管形成有抑制活性的化合物。结果是，发现上式(Ⅰ)代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(商品名Tranilast)对人微血管内皮细胞增殖、人微血管内皮细胞趋化性和人微血管内皮细胞的管腔形成具有显著的抑制作用。因此作为新血管形成抑制剂非常有用，从而形成本专利技术的基础。因此，本专利技术人证明在使用人微血管内皮细胞的体外细胞增殖抑制活性试验中，Tranilast能显著抑制人微血管内皮细胞的增殖。本专利技术人还证明在使用人微血管内皮细胞的体外细胞趋化性抑制活性试验中，Tranilast能显著抑制人微血管内皮细胞的趋化性。本专利技术人还进一步证明在使用人微血管内皮细胞的体外细胞管形成抑制活性试验中，Tranilast能显著抑制人微血管内皮细胞管的形成。结论是Tranilast对人微血管内皮细胞的增殖和趋化性具有极好的抑制作用，因此是用作新血管形成抑制剂的化合物。Tranilast对人微血管内皮细胞的管腔形成具有极好的抑制作用，因此是一种非常有用的用作预防和治疗与新血管形成相关疾病的药物化合物。因此，用Tranilast或其药学可接受盐作为活性成分可制备用作预防和治疗与新血管形成相关疾病药物的药物组合物。制备Tranilast和其药学可接受盐的各种方法是已知的(日本专利申请公开(公开)特公昭56-40710、57-36905、58-17186、58-48545、58-55138、58-55139、平01-28013、01-50219、03-37539；等等)。例如Tranilast和其药学可接受盐可以通过使一种反应功能衍生物例如下式代表的3,4-二甲氧基肉桂酸的酰卤和酸酐 与下式代表的邻氨基苯甲酸 以常规方式反应来制备，如果需要，将得到的化合物转化成其盐。作为Tranilast的药学可接受盐可以举出的例子有与无机碱成的盐，例如钠盐和钾盐；与有机胺类例如吗啉、哌嗪和吡咯烷形成的盐；和与氨基酸成的盐。当在实际治疗中使用本专利技术药物组合物时，可以根据不同用途使用各种剂型的药物组合物。这样的剂型的例子可以举出的有粉末剂、颗粒剂、细颗粒剂、干糖浆、片剂、胶囊、软膏剂、注射剂、眼滴液等。这些药物组合物的配制可以是与合适的药物添加剂按常规方法进行混合、稀释或溶解，该添加剂例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和增溶剂，并且根据不同剂型所采用的方法来配制。例如，粉剂的配制往往是通过将式(Ⅰ)代表的Tranilast或其药学可接受盐与合适的赋形剂、润滑剂等充分混合。片剂往往是通过将Tranilast或其药学可接受盐与合适的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等混合，并用常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新血管形成抑制剂，其含有作为活性成分的下式所代表的Ｎ－（３，４－二甲氧基肉桂酰基）邻氨基苯甲酸：＊＊＊或其药学可接受盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊佐治正幸，宫田广志，味泽幸义，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]