使用锰化合物降低抗肿瘤药物心脏毒性的方法技术

生理可耐受的锰化合物或其盐在生产用于降低抗肿瘤药物的心脏毒性的治疗药物中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及螯合剂和它们的金属螯合物的用途，涉及部分含锰化合物特别是锰螯合物在医疗中的用途。具体讲本专利技术涉及此类化合物在抗肿瘤治疗中的用途。许多抗肿瘤药物由于其不良的副作用严重限制了它们的广泛应用。紫杉醇或红豆杉醇是此类药物之一，它们对于许多恶性组织瘤具有抗肿瘤生成作用，这些瘤包括乳房、结肠、肺和卵巢以及恶性黑色素瘤(melonoma)。然而，在所需的具有抗新肿瘤作用的高剂量时，紫杉醇具有多种不良的副作用，这包括心血管不规律性以及溶血和胃肠毒性。蒽环类抗生素例如阿霉素(阿霉素)为抗肿瘤药物中最重要的药物之一。然而，它们的临床价值由于它们的心脏毒性(表现为在治疗的病人中14-40％有充血性心力衰竭)受到限制。据认为其毒性的最可能的机制为在心脏产生了氧-衍生的自由基，该自由基可以引起代谢组织例如心肌和肠粘膜的膜损伤和线粒体损伤。有充分的证据表明在蒽环类治疗中的心脏破坏可以通过同时给予铁螯合剂-右丙亚胺降低(Goodman&Gilman，第9版，1233-1287(1996))。然而，人们发现右丙亚胺和其类似物具有毒性并因此只能在低剂量下使用。因此，可以理解在抗癌治疗中仍然需要能够作为化学保护剂的化合物。具体讲，仍然需要能降低抗肿瘤药物的毒性副作用的有效化学保护剂，以使可以给予更高、更有效剂量的抗肿瘤药物。螯合剂和它们的金属螯合物在医疗中的用途已经得到明确，例如在诊断技术例如X-射线、核磁共振图象(MRI)、超声图象或闪烁法中。人们已知或已经描述了多种螯合剂和金属螯合物。氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合剂和它们的金属螯合物是人们熟知的，并在例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-34010525、EP-A-203962和EP-A-436579中由描述。Taliaferro描述二吡哆醛基(Dipyridoxyl)的螯合剂和它们的三价金属螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192(1984))。人们将化合物N,N’-二吡哆醛乙二胺-N,N’-二乙酸(PLED)作为含有镓和铟的防辐射药物准备的螯合剂(见Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol,12(5):381-386(1985))。人们已经描述了许多PLED衍生物和类似物用在MRI对比介质中，特别是N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-二乙酸(DPDP)和其锰(Ⅱ)螯合物-Mn DPDP(见EP-A-290047和EP-A-292761)。我们现已发现部分螯合剂，具体讲为二吡哆醛和氨基聚羧酸基的螯合剂以及它们的金属螯合剂对于降低抗肿瘤药物，特别是蒽环类和紫杉醇的毒性特别有效。我们也发现含有锰的部分化合物对于降低抗肿瘤药物的毒性有效。本专利技术的一方面提供生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物在生产用于降低抗肿瘤药物如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物中的用途。本专利技术的另一方面提供通过给予人或非-人动物体药物降低抗肿瘤剂的心脏毒性的方法，所述方法包括给予所述主体抗肿瘤药物并同时、独立或顺序给予生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物。所述锰化合物以螯合物存在较方便，优选其Ka为109-1025、较优选为1010-1024、更优选为1011-1023，如为1012-1022。特别优选的螯合物为那些Ka值比相应的铁离子(Fe3+)螯合物的Ka值至少小103的螯合物。本专利技术的第二个方面提供式Ⅰ化合物 或其金属螯合物或其盐用于生产降低抗肿瘤药物例如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物。其中在式Ⅰ中每个R1独立代表氢或-CH2COR5；R5代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立代表基团XYR6；X代表键或任选被基团R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或基团NR6；R6代表氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或多个选自下列的基团取代COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；R7代表羟基，任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8为氢原子或任选羟基化的，任选烷基化的烷基；M为氢原子或一个当量的生理上可耐受的阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子、铵离子或有机铵阳离子如葡甲胺盐(meglumine)；R3代表C1-8亚烷基、优选C1-6如C2-4亚烷基，1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和每个R4独立代表氢或C1-3烷基)。适用于本专利技术方法的其它螯合剂包括EP-A-299795、EP-A-71564、EP-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579的大环类并优选为线性或支链的氨基聚羧酸螯合剂以及磷羟基酸类似物。优选的螯合剂包括DIPA和EDTA以及它们的氨化物，其中所述酰氨基的氮原子可以被一个或多个C1-18烷基取代，例如DTPA.BMA和EDTA.BMA。在此所有术语“烷基”和“亚烷基”包括直链和支链、饱和和未饱和的烃。术语“1,2-环亚烷基”包括具有5-8个碳原子的顺式和反式环亚烷基和环亚烷基取代的烷基。术语“1,2-亚芳基”包括具有6-10个碳原子的取代的苯基和萘基及其烷基衍生物。除特别说明外，烷基、亚烷基或链烯基部分可以含有1-20、优选1-8、更优选1-6并特别优选1-4个碳原子。环烷基、芳基和芳烷基部分可以含有3-18、优选5-12并特别优选5-8个环原子。优选芳基部分含有苯基或萘基。对于芳烷基，优选苯基C1-3烷基，特别是苄基。当基团可任选被羟基取代时，可以是单取代或多取代，在多取代的情况下，烷氧基取代基可以带有烷氧基和/或羟基取代基。在式Ⅰ中，R5优选羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基。优选的每个R1基团代表其中R5为羟基的-CH2COR5。在式Ⅰ化合物中，X优选为键或选自下列的基团CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2。优选，Y代表键。式Ⅰ化合物可以在两个吡啶环上具有相同或不同的R2基团，这些基团可以连接于相同或不同的环位置。然而，特别优选取代在5-位和6-位，最优选6-位，即羟基的对位。特别优选其中R2基团相同并在相同的位置例如6,6’的化合物。优选基团R6为单-或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基团。R7优选为羟基或未取代的烷基或氨基烷基。R2基团特别优选CHR7OCO(CH2)xPh和CHR7OCO(CH2CO)xPh(其中x为1-3)、CHR7OCOBut、CH2N(H)R6’、CH2N(R6’)2、N(H)R6’、N(R6’)2、CH2OH、CH2OR6’、COOR6’、CON(H)R6’、CH2N(R6’)2或OR6’(其中R6’为单-或聚羟基化的、优选C1-4，特别优选C1-3烷基)、(CH2)nCOOR7’(其中n为1-6)、COOR7’(其中R7’为C1-4烷基优选C1-3烷基，特别优选甲基)、CH2OSO3-M、CH2CH2COOH、CH2OP(O)(OH)(CH2)3NH2、CH2OP(O)(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．生理可耐受的锰化合物或其盐在生产用于降低抗肿瘤药物的心脏毒性的治疗药物中的用途。2．权利要求1的用途，其中所述治疗药物与蒽环类药物和/或紫杉醇共同使用。3．权利要求2的用途，其中所述蒽环类药物为阿霉素或红比霉素。4．权利要求1-3中任何一项的用途，其中所述锰化合物为锰螯合物。5．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范围为109-1025。6．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范围为1012-1022。7．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka值比相应的铁离子(Fe3+)螯合物的Ka值小103。8．权利要求4的用途，其中所述锰螯合物包括式Ⅰ的螯合化合物或其盐其中在式Ⅰ中每个R1独立代表氢或-CH2COR5；R5代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立代表基团XYR6；X代表键或任选被基团R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或基团NR6；R6代表氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或多个选自下列的基团取代COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；R7代表羟基，任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8为氢原子或任选羟基化的，任选烷基化的烷基；M为氢原子或一个当量的生理上可耐受的阳离子；R3代表C1-8亚烷基、1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和每个R4独立代表氢或C1-3烷基。9．权利要求8的用途，其中在式Ⅰ中R5为羟基，C1-8烷氧基、1,2-亚乙基乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；X代表键或选自下列的基团CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2；Y代表键；R6代表一或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基团；和R7代表羟基或未取代的烷基或氨基芳基。10．权利要求8或权利要求9的用途，其中在式Ⅰ中，R3为亚乙基，每个R1基团代表-CH2COR5，其中R5为羟基。11．权利要求8-10中任何一项的用途，其中所述式Ⅰ化合物为N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·托瓦尔特，J·O·G·卡尔森，P·于恩格，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：