一种血管紧缩素I转换酶活性抑制剂及其应用制造技术

一种血管紧缩素Ｉ转换酶活性抑制剂，其特征在于：其有效成份至少含有一种以Ａｌａ－Ｐｒｏ、Ｔｈｒ－Ｐｒｏ、Ｖａｌ－Ｐｒｏ、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ、Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、Ａｒｇ－Ｐｒｏ，Ｇｌｙ－Ｐｒｏ所表示的氨基酸序列形成的二肽或它们的盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗和预防高血压的药物，具体地说是一种血管紧缩素I转换酶(angiotensin I coverting enzyme，略称为ACE)活性抑制剂及其应用。
技术介绍
高血压的发病与肾素-血管紧缩素系统有着深深的相关性。肾素-血管紧缩素系统对存在于血管内皮细胞膜等的ACE起着重要的作用；即从肝脏分泌的血管紧缩素肽原被肾脏产生的肾素切断，由此产生了血管紧缩素I，血管紧缩素I由ACE切断成血管紧缩素II；这个血管紧缩素II使血管收缩造成血压升高，并且作用于副肾上皮质，促进了醛固酮分泌。另一方面，血浆中激肽释放酶切断了激肽原蛋白，产生了舒缓激肽。舒缓激肽具有血管扩张作用，使血压下降。ACE使舒缓激肽分解成碎片，失去其使血管扩张的作用。综上所述，ACE一方面产生使血压上升的血管紧缩素II；另一方面，使具有血管舒张作用的舒缓激肽分解；两个方面都造成了血压的上升。所以，如果抑制了ACE的活性，就可以抑制血压的上升，或者使血压下降。作为ACE的活性阻碍物质，如广为人知的合成物卡普托普利，作为高血压的治疗药物被广泛使用。而且，最近几年从各种食品当中也发现和确定了多种具有ACE阻碍活性的肽；其中牛乳酪蛋白，发酵乳以及由鱼类由来的多种肽添加到食品中作为保健食品，在日本已经由国家批准作为特定的保健食品，实现了商品化(例如，日本的专利技术专利特公昭60-23085；特公昭61-51562；特公昭61-51564)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种安全性高的血管紧缩素I转换酶活性抑制剂。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为一种血管紧缩素I转换酶活性抑制剂，其有效成份至少含有一种以Ala-Pro、Thr-Pro、Val-Pro、Glu-Pro、Lys-Pro、Arg-Pro，Gly-Pro所表示的氨基酸序列形成的二肽或这六种具有ACE抑制活性肽的盐类。由于手相不同而定义为L型氨基酸和D型氨基酸；所述二肽(可形成的不同构型)包括L型和L型，L型和D型，D型和D型氨基酸组成的二肽。所述血管紧缩素I转换酶活性抑制剂可用于治疗和预防高血压的药物或保健食品中。以下，对上述ACE的抑制剂进行具体的说明，但是本专利技术的权利要求不受该说明的拘束和限制。本专利技术的ACE抑制剂，是Ala-Pro，Thr-Pro，Val-Pro，Glu-Pro，Lys-Pro，Arg-Pro，Gly-Pro所表示的氨基酸序列形成的肽，以及由它们的盐类中至少一种作为有效成分；所述二肽的盐类可以用通常的方法生产；1)与酸反应产生的盐类比如说盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸；蚁酸，乙酸，丙酸，甘氨胆酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸等有机酸等形成的盐类；2)与金属离子形成的盐类，包括钠盐，钾盐，钙盐，铵盐；以及3)与氨基乙醇，三乙氨，二环乙氨等形成的胺类盐等没有特别的限制。本专利技术ACE抑制剂用于治疗和预防高血压的药物中，其可为加入各种充填剂所形成的散剂，颗粒剂，片剂，胶囊，悬浮液，乳化液，喷剂，粉剂等，通过口腔摄取或者是注射液的形式使用；本专利技术ACE抑制剂可经口腔和非经口腔投入使用；非经口腔的投入方法比如皮下和静脉注射，肛肠投入等；可以任意选用生理盐水，葡萄糖，安定剂，防腐剂，悬浮剂，乳化剂等制成的注射液。本专利技术ACE抑制剂可以添加到各种食品当中，作为抑制血压保健食品；食品的形态可以是清凉饮料，乳酸饮料，调味品，汤类，奶酪，火腿，点心等。本专利技术ACE抑制剂的使用量是没有特别的限制，具体的要根据高血压的程度，患者的年龄，体重，身体状况和给与的方法等因素适当地确定。比如对高血压的患者经口服摄取的场合，Ala-Pro，Thr-Pro，Val-Pro，Glu-Pro，Lys-Pro，Arg-Pro，Gly-Pro所表示的氨基酸序列而形成的肽以及它的盐类至少一种，每日按每公斤体重0.1-50毫克服用，如果使用其中两种以上活性肽的方式，可以按总和计量来考虑。本专利技术具有如下优点1.药效期长。本专利技术六种抑制ACE二肽，分子量小，在消化道里非常容易吸收，六种活性肽的肽链的C端均是脯氨酸(其C末端是脯氨酸与前一个氨基酸形成的肽)，在肠道内不容易被蛋白酶消化分解掉，可以长时间在体内存在，在体内难以被分解，可以维持较长时间的抑制血压升高的效果。2.安全性高。本专利技术的活性肽来源于天然(食品)蛋白质，作为药品和保健品对人体没有毒害等副作用，不会对身体造成危害，其在血管内的吸收性和吸收后的安定性都比较高，安全、廉价的，具有可生产性。3.应用效果好。本专利技术应用现代分子生物学技术对鱼蛋白的酶解产物(对鱼蛋白质的蛋白水解酶的处理)进行了分离和纯化，通过氨基酸分析，得到了Gly-Pro，Ala-Pro，Thr-Pro，Val-Pro，Glu-Pro，Lys-Pro，Arg-Pro所表示的氨基酸序列形成的肽，这6种肽(或者其盐类中任何一种成份)抑制了肾素-血管紧缩素系统中的血管紧缩素I转换酶(angiotensin Icoverting enzyme，略称为ACE)的活性，阻止了血管紧缩素I转换成血管紧缩素II；从而可以降低动物血压，或者抑制动物血压的升高趋势。4.用途广泛，意义深远。本专利技术的肽和其盐是从来没有的新发现的物质，有各种各样的作用和效果，如对ACE的抑制作用，前列腺素E2的合成促进作用，环前列腺素合成促进作用以及降低血压作用等；具体应用为ACE抑制剂的有效成分，降血压的有效成分，动脉硬化预防剂的有效成分；可以作为治疗高血压的药物或者是抑制血压升高趋势的药物以及健康保健品；此专利技术提示如果通过酶处理，从多种食品蛋白质中可以得到具有ACE抑制作用的生物活性肽；也提示从食品蛋白质中可以提取具有其他生理活性的肽类物质。具体实施例方式实施例1文献(1)阐述了从蛋白质的酶加水分解产物中分离肽的步骤和方法，以及活性肽对血管紧缩素I转换酶活性抑制的测定方法；[文献1.SusumuMaruyama，Hajime Itachi，Hideoki Tanaka，Noboru Tomizuka and HideoSuzuki.，Studies on the Active Site and Antihypertensive Activityof Angiotensin I-Coverting Enzyme Inhibitors Derivered from Casein，Agric.Biol.Chem.，51(6)，1581-1586，1987.]参照文献(1)的蛋白质降解和分离的方法，由鲢鱼蛋白的胰蛋白酶水解液体10毫升经SephadexLH 20柱进行层析分离，30％甲醇溶液洗脱，回收具有ACE活性抑制作用的分馏部分。这个过程重复了3次，即从总量30毫升中，把层析得到的活性部分减压浓缩后，加样至DEAE Toyopearl 650M column离子交换柱，通过蒸馏水的洗脱得到的活性分馏部分A，以及0-1摩尔氯化钠溶液的直线梯度洗脱得到的弱活性分馏部分B。A部分加样至SP Toyopearl 650M column离子交换柱，通过蒸馏水的洗脱得到的活性分馏部分A-1，以及0-1摩尔氯化钠溶液的直线梯度洗脱得到的活性分馏部分A-2。A-1分馏部分再通过使用Symmetry C18column的HPLC，用含有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种血管紧缩素I转换酶活性抑制剂，其特征在于其有效成份至少含有一种以Ala-Pro、Thr-Pro、Val-Pro、Glu-Pro、Lys-Pro、Arg-Pro，Gly-Pro所表示的氨基酸序列形成的二肽或它们的盐。2.按照权利要求1所述的血管紧缩素I转换酶活性抑制剂，其特征在于所述二肽的构型包括L型和L型，L型和D型和/或D型和D型氨基酸。3.一种权利要求1所述血管紧缩素I转换酶活性抑制剂的应用，其特征在于Ala-Pro、Thr-Pro、Val-Pro、Glu-Pro、Lys-Pro、Arg-Pro，Gly-Pro及它们的盐可用于治疗和预防高血压的药物或保健...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡建恩，杜昱光，白雪芳，李曙光，谭成玉，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：