用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与血液调节剂的组合制造技术

本申请提供了可用于治疗血管性疾病和降低血浆固醇水平的组合物、治疗组合和方法，其中包括：（ａ）至少一种固醇吸收抑制剂；和（ｂ）至少一种血液调节剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗哺乳动物血管性疾病的方法、组合物和治疗组合，其中包含血液调节剂和固醇吸收抑制剂。
技术介绍
血管性疾病是这样一个术语，从广义上来说，其包括所有的血管—包括小和大的动脉和静脉以及血流的病症。血管性疾病的最常见形式是动脉硬化，这是与动脉壁增厚和硬化有关的一种病症。大血管动脉硬化称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是血管性疾病例如冠状动脉疾病、主动脉瘤、下肢动脉疾病和脑血管疾病的主要致病因素。动脉硬化的一个主要危险因素是高血清胆固醇。超过225-250mg/dl的总胆固醇水平会使血管性疾病、特别是冠心病的危险性显著增高。胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成还是饮食胆固醇肠吸收中的一个步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和减少血清胆固醇可抑制动脉粥样硬化损害形成的进行，降低胆固醇酯在动脉壁中的积聚，以及阻断饮食胆固醇的肠吸收。在哺乳动物和动物中，全身胆固醇体内平衡的调节涉及饮食胆固醇的调节以及胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白代谢的调节。肝脏是进行胆固醇生物合成和代谢的主要器官，因此，肝脏是血浆胆固醇水平的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌位点，极低密度脂蛋白随后在循环中代谢成低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中携带胆固醇的主要脂蛋白，并且其浓度增加与动脉粥样硬化增加有关。当无论通过什么手段减少肠胆固醇吸收时，就有较少的胆固醇被递送到肝脏中。这种作用的结果是减少了肝脏脂蛋白(VLDL)生成，并增加了血浆胆固醇—主要作为LDL的肝脏清除率。因此，抑制肠胆固醇吸收的净作用是血浆胆固醇水平下降。U.S.专利5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分别公开了用于在哺乳动物动脉壁中降低胆固醇和/或抑制含有胆固醇的损害的形成的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物和取代的β-内酰胺化合物。U.S.专利5,846,966和5,661,145分别公开了用于预防或治疗动脉粥样硬化和降低血浆胆固醇水平的与HMG CoA还原酶抑制剂联合使用的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物。PCT专利申请WO 00/38725公开了心血管治疗组合，其中包括回肠胆汁酸转运抑制剂或胆固醇酯转运蛋白抑制剂与纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂、植物甾醇、stanol、抗高血压剂或胆汁酸螯合剂。U.S.专利5,698,527公开了作为胆固醇吸收抑制剂的被二糖取代的麦角甾烷酮衍生物，它们单独使用或者与可用于治疗高胆固醇血症和血管病症的一些其它降胆固醇剂联合使用。血管性疾病经常与时常导致心肌梗塞、中风和缺血发作的血栓形成事件有关。血栓形成事件与血栓例如(血液凝块)的形成或存在有关，血栓是由于血液因子，主要是血小板和血纤蛋白聚集，并包埋细胞组成要素而形成的，经常在其形成点引起血管堵塞。血液凝固是由各种血液组分或因子的复杂相互作用构成的过程，最终导致血纤蛋白凝固。参与称为凝固“级联”的血液组分通常是原酶或酶原、没有酶活性的蛋白，其通过自身是激活的凝固因子的激活子的作用转化成蛋白酶。经历这样的转化的凝固因子一般称为“活性因子”，并且通过在凝固因子名称后面加上字母“a”来命名(例如fVIIa)。活化因子X(fXa)是将凝血酶原转化成凝血酶所必需的，凝血酶将血纤蛋白原转化成血纤蛋白，这是形成血纤蛋白凝块的最后阶段。有两个促进因子X活化的系统或途径。“内在途径”指的是通过使用仅存在于血浆中的因子导致凝血酶形成的反应。一系列蛋白酶介导的激活最终生成因子IXa，其与因子VIIIa一起将因子X裂解成Xa。fVIIa及其辅因子TF在血液凝固的“外在途径”中引起了相同的蛋白酶解。TF是膜结合蛋白，并且通常不在血浆中循环。然而，通过血管分裂，其暴露并与fVHa形成复合物，以在Ca2+和磷脂存在下催化因子X激活或因子IX激活。虽然这两种凝固途径在止血中的有关重要性尚不清楚，但是最近几年已经发现fVIIa和TF在血液凝固的引发和调节中起关键作用。fVII是一种微量血浆糖蛋白，其作为单链酶原在血液中循环。酶原是没有催化活性的。单链fVII在体外可通过因子Xa、因子Xlla、因子IXa、因子fVIIa或凝血酶转化成双链fVIIa。据信，因子Xa是fVII的主要生理激活子。象参与止血的几种其它血浆蛋白一样，fVII的活性依赖于维生素K，维生素K是簇拥在蛋白的氨基末端中的多个谷氨酸残基的γ-羧化所必需的。这些γ-羧化的谷氨酸是fVII与磷脂的金属缔合相互作用所必需的。酶原fVII完全转化成激活的双链分子是通过内Arg 152-IIe 153肽键的裂解而发生的。在TF、磷脂和钙离子存在下，双链fVIIa通过有限的蛋白酶解作用迅速激活因子X或因子IX。经常需要选择性地阻断或抑制患者中的凝固级联。可使用血液调节剂例如肝素、香豆素、香豆素衍生物、二氢茚二酮衍生物、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、改性的fVII或其它药剂。在包括动脉粥样硬化在内的多种血管性疾病中，使用调节血液的药物是有益的。在血管壁中，平滑肌细胞(SMC)增殖是动脉粥样硬化中形成血管损害、血管改建后或对其它血管损伤起反应的重要事件。SMC增殖一般在损伤后的前几周和最高达6个月内发生。在约30％或以上的通过血管成形术或旁路移植物处理的患者中，血栓形成和/或SMC增殖引起血管再堵塞。在手术后发生的血管闭合称为再狭窄。已表明改性的FVIIa能有效地抑制再狭窄过程，这种再狭窄过程可能是由于初始收缩血管治疗后促凝血活性降低和凝血酶生成减少所致(参见例如US专利5,639,739)。其它血液调节剂已用于治疗与血管性疾病有关的血栓形成事件(参见例如WO 01/21/21259)。尽管最近在血管疾病的治疗方面取得了改进，但是本领域仍然需要改进的组合物和治疗。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了组合物，其中包含(a)至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者所述的至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的血液调节剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供了组合物，其中包含(a)至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物或其可药用盐或溶剂化物，或者至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于治疗血管性疾病的血液调节剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供了组合物，其中包含(a)下式(II)所代表的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，或者式(II)化合物或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于治疗血管性疾病的血液调节剂。本专利技术还提供了用于治疗或预防血管性疾病或降低哺乳动物血浆中国醇浓度的药物组合物，其中包含治疗有效量的上述组合物或治疗组合与可药用载体。本专利技术还提供了治疗或预防血管性疾病和/或降低哺乳动物血浆中固醇浓度的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的上述组合物或治疗组合的步骤。应当理解，除了在操作实施例中，或者除非另有说明，否则在说明书和权利本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其中包含：（ａ）至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和（ｂ）至少一种不同于上述组分（ａ）的用于血管性疾病的血液调节剂。

【技术特征摘要】
US 2001-1-26 60/264,396;US 2001-1-26 60/264,600;US1.组合物，其中包含(a)至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于血管性疾病的血液调节剂。2.权利要求1的组合物，其中至少一种固醇吸收抑制剂由式(I)代表 或其异构体，或式(I)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r当中至少有一个是1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0，且r是1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。3.权利要求2的组合物，其中所述固醇吸收抑制剂由下(II)代表 或其可药用盐或溶剂化物，或者式(II)化合物或其盐或溶剂化物的前药。4.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(III)代表 或其异构体，或式(III)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、低级烷基和芳基；R1与R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻位卤素、间位卤素、邻位低级烷基、间位低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4独立地为1-3个独立地选自下列的取代基R5、氢、对位低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对位卤素；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。5.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(IV)代表 或其异构体，或式(IV)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(IV)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(IV)中A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一个键，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 ；且R1选自-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺合环时，q还可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，条件是e和r的总和是1-6；-(C2-C6亚链烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5，且g是0-5，条件是f和g的总和是1-6；R5选自 或 R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5与相邻的R6一起，或者R5与相邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R6可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R7可相同或不同；并且当Q是一个键时，R1还可以选自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12独立地选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10与R11一起是＝O，或者R12与R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地为0-4；条件是s和t当中至少有一个是1，并且m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0，且t是1时，则m、s和n的总和为1-5；以及条件是，当p是0，且s是1时，m、t和n的总和为1-5；v是0或1；j和k独立地为1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；R2是1-3个选自下列的在环碳原子上的取代基氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14；当R2是在杂环烷基环上的取代基时，R2如上所定义，或者是＝O或 并且，当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时，其是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17独立地为1-3个独立地选自下列的基团氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素；R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氢或(C1-C6)烷基；且R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。6.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(V)代表 或其异构体，或式(V)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(V)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n独立地为0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基；且R10是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。7.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由下式(VI)代表 或其异构体，或式(VI)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VI)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中R1是 或 R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起，或者R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-；u和v独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R2是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R3是CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，R2可相同或不同；以及条件是当u是2或3时，R3可相同或不同；R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的总和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚链烯基)-；B-(C4-C6亚链二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚链烯基)-，其中Z如上所定义，并且其中t是0、1、2或3，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，且g是0、1、2、3、4或5，条件是f与g的总和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚链烯基)-或B-(C2-C6亚链烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定义，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定义，且a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的总和为0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6个碳原子的环烷基，且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成 B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及对于含氮杂芳基，其N-氧化物，或 对于在环碳原子上的取代，W是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级链烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级链烯氧基)-和 以及当存在时，在取代的杂芳基环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素；R8和R9独立地选自H或低级烷基；R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17独立地选自H和对W定义的基团；或者R15是氢，且R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；且R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上所定义。8.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(VIIA)式(VIIB)代表 或 或其异构体，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(VIIA)或(VIIB)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；B是 B’是 D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q是2、3或4；E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中烷基是直链或支链的，是饱和的或者含有一个或多个双键；R是氢、饱和或含有一个或多个双键的直链或支链C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：T科索格罗，RJ雷斯，J斯特罗尼，EP维尔特里，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]