2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸用于制备治疗或预防再狭窄的药剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了２－（３，４－二甲氧基肉桂酰）氨基苯甲酸作为一种治疗剂的用途，用于使患者能抑制与冠脉处理措施有关的再狭窄，该用途包括给患者服用曲尼司特或其药学上可接受的盐，给药剂量足以有效维持曲尼司特的血浆浓度约为１００微摩尔，在冠脉处理措施后预防血管平滑肌细胞过度增殖的治疗周期例如少于３个月。在实际治疗中决定给药的剂量和周期的因素是例如患者的体重、年龄、性别、所治疗疾病的严重性、影响药物吸收、分布、代谢及排泄的比率和速度的患者体质，等等。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸用于制备治疗或预防再狭窄的药剂的用途的制作方法
本专利技术涉及2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸作为一种治疗剂的新用途，该治疗剂用于治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄。具体来说，本专利技术涉及由下式(Ⅰ)代表的2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸(以下称之为曲尼司特)或其药学上可接受的盐用于制备一种药物组合物的新用途，该药物组合物用于治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄。 对药学上可接受的盐可举出的例子有诸如钠盐或钙盐的无机盐，或与诸如吗啉、哌啶、精氨酸等胺类所形成的有机盐。本专利技术中冠脉处理措施的实例可以举出的有经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、定向冠状动脉粥样化切开术(DirectionCoronaryAtherectomy)(DCA)和斯坦特固定模术(Stent)。
技术介绍
1、专利技术的
冠脉处理措施是治疗诸如心绞痛和心肌梗塞形成的缺血性心脏病的手术方法。冠脉处理措施在技术上涉及通过气囊导管、动脉粥样化切开术导管等手段在冠状动脉的狭窄损伤部位用物理方法再形成血管。其结果是由于损伤了血管壁，冠脉处理措施经常引起再狭窄。2、有关技术的说明Tamai等人发现，曲尼司特减少了与冠脉处理措施有关的再狭窄的发生，并提出了2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸作为一种治疗剂在治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄中的用途(欧洲专利558518号、美国专利5385935号)。所述用途包括在冠脉处理措施后用曲尼司特或其药学上可接受的盐以每天约300-1000mg、优选约为300-600mg进行治疗至少连续3个月。不过，现在发现用与EP588518-B和US5385935不同的剂量和给药周期也能治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄。专利技术概述本专利技术目的之一在于对2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸提出一种在临床上作为有效治疗剂的用途，该治疗剂用于治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄。下列的说明和实施例将体现本专利技术的其他目的、特征和优点。专利技术的公开本专利技术涉及2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸作为一种治疗剂的改进用途，用于治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄。M.Nobuyoshi对7例在接受冠脉处理措施(PTCA)后3个月内死亡的患者的冠状血管进行了病理学观察，并报道说可观察到血管平滑肌细胞(以下称之为VSMCs)的过度增殖，但是未观察到胶原蛋白的过度产生(PTCA,15-21页，《IGAKUSHOIN》1988)。该报道提示，VSMCs的增殖在与冠脉处理措施有关的再狭窄中起到关键作用。为实现本专利技术目的，达到预防VSMCs增殖所需的人血浆中的药物浓度对治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄来说是必需的手段。该结论得到了临床验证。有人发现，曲尼司特在人血浆中的浓度为100微摩尔(100μM)时对人VSMCs增殖具有显著预防作用(Fukuyama等，《加拿大生理学与药理学杂志》74卷1期80-84页，1996)。这就证明，使用曲尼司特并在血浆中达到约100μM浓度，可以预防人VSMCs增殖。给三个健康成年人服用曲尼司特，剂量为2.5mg/Kg，每日三次，服用五天，进行临床研究。所得数据表明，若曲尼司特给药剂量为2.5mg/Kg、每日三次，则在第一次给药后的第2天，曲尼司特的血浆浓度稳定在18.7-27.4μg/ml(约57-84μM)。由此可知，服用曲尼司特使血浆浓度维持在约为100μM，可治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄，该浓度对预防人VSMCs增殖有效。例如如果患者体重为60kg，每天服用约500-790mg曲尼司特，使血浆浓度达到约100μM，该浓度预防或治疗与冠脉处理措施有关的再狭窄。由于曲尼司特的吸收因患者的体重、性别、年龄和所治疗疾病的严重性等而异，为了维持血浆浓度约为100μM，根据患者的状况来决定曲尼司特的每日剂量。预防VSMCs增殖所需的血浆浓度因患者的体质而异。因此，预防VSMCs增殖所需的血浆浓度、即100μM，必定对与冠脉处理措施有关的再狭窄的治疗或预防起到指导作用。给接受过冠脉处理措施(PTCA)的患者每人每天服用600mg曲尼司特，服用8周至3个月，进行临床研究，所得数据表明，经药物治疗，冠脉处理措施(PTCA)后再狭窄的发病率低于20％。而服用安慰剂的患者的再狭窄发病率约为50％。Ueda等人通过对接受过冠脉处理措施的心血管进行血管造影，进行了病理学研究，并报道说在冠脉处理措施后约12天里VSMCs发生大量增殖(《呼吸与循环》43卷3期257-262页，1995)。Tamai等人建议，接受冠脉处理措施后必须每天服用300-1000mg曲尼司特，连服3-6个月。考虑到VSMCs增殖是与冠脉处理措施有关的再狭窄中的关键因素，而且VSMCs增殖发生在冠脉处理措施后的早期阶段，Tamai等人建议的方法不是治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄的唯一方案。上述临床研究数据表明，冠脉处理措施后必须服用曲尼司特以预防VSMCs过度增殖。按照本专利技术，较短的治疗周期也能有效预防或治疗再狭窄，即曲尼司特给药期不必超过3个月。本专利技术的曲尼司特及其药学上可接受的盐是已知的化合物，并能够按照标准的方法进行制备，例如美国专利4623724号所述的方法。在治疗上使用曲尼司特或其一种药学上可接受的盐，可以以适当的剂型给药，如药粉、颗粒、药片、胶囊、干糖浆、膏药、栓剂、注射溶液等。通过与适当的载体混合，如赋型剂、崩解剂、黏合剂、增白剂等，可配制曲尼司特药物组合物，并采用常规的成型方法和剂型进行制备。通过下列实施例对本专利技术进行进一步详细说明。实施例Ⅰ本例证明曲尼司特对人血管平滑肌细胞(VSMCs)培养物的增殖与迁移作用。A．细胞培养新生人主动脉平滑肌细胞的第四继代培养物由Kurabo(日本大阪)提供。汇合的细胞以1∶5分裂比例在加入10％FBS的DMEM培养基中进行次级培养。使用5-10继代之内的VSMCs，采用平滑肌形态学标准进行特征化鉴定，并以平滑肌α肌动蛋白表示。细胞经支原体鉴定为阴性。B．细胞增殖测定通过统计细胞数量，进行细胞增殖测定。首先将VSMCs接种在置于25cm2组织培养盒中的加入了10％FBS的DMEM中，接种密度为3×103细胞/cm2。第二天，弃去培养基，向细胞中加入含有不同浓度曲尼司特的新鲜DMEM(10％FBS)。加入曲尼司特四天后，用血细胞计数器测定细胞数量。C．DNA合成测定将细胞汇合在96池组织培养皿中，并使其在不含血清的培养基中停滞生长48小时，该培养基由DMEM组成，其中加入了5μg/ml胰岛素、5μg/ml转铁蛋白、和5ng/ml硒(ITS)。DMEM-ITS培养基用来保持VSMCs为静止状态而非分解代谢状态，这种条件与体内正常动脉壁中健康细胞的生存条件相似(“bbyandO’Brien1983)。然后除去DMEM-ITS培养基，向静止细胞中加入含有一种生长因子的新鲜DMEM。细胞继续在曲尼司特的存在下或不在曲尼司特的存在下培养20小时。细胞然后在曲尼司特的存在或不存在下用胸苷(46kBq/ml)培养2小时。下一步，向每池中加入冰冷却的10％三氯乙酸，将培养皿在4℃下保持10分钟。然后用细胞收集器将三氯乙酸不溶物收集到本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－（３，４－二甲氧基肉桂酰）氨基苯甲酸或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或预防与冠脉处理措施有关的再狭窄，在冠脉处理措施后该治疗用药的持续时间少于３个月，所使用的每日剂量足以维持曲尼司特的血浆浓度约为１００微摩尔；其中该用药方案预防了人血管平滑肌细胞的增殖。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：福山寿一，宫泽敬治，滨野修一郎，氏家新生，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]