用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与心血管药剂的组合制造技术

本发明专利技术提供了可用于治疗血管性疾病、肥胖症、糖尿病和降低血浆固醇水平的组合物、治疗组合和方法，其中包括：（ａ）至少一种固醇吸收抑制剂；和（ｂ）至少一种不同于所述固醇吸收抑制剂的心血管药剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和其它血管性疾病的方法、组合物和治疗组合，其中包含一些心血管药剂和固醇吸收抑制剂。
技术介绍
血管性疾病是一个术语，从广义上来说，其包括所有的血管一包括小和大的动脉和静脉以及血流的病症。血管性疾病的最常见形式是动脉硬化，这是与动脉壁增厚和硬化有关的一种病症。大血管动脉硬化称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是血管性疾病例如冠状动脉疾病、主动脉瘤、下肢动脉疾病和脑血管疾病的主要致病因素。动脉硬化的一个主要危险因素是高血清胆固醇。超过225-250mg/dl的总胆固醇水平会使血管性疾病、特别是冠心病的危险性显著增高。胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成还是饮食胆固醇肠吸收中的一个步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和减少血清胆固醇可抑制动脉粥样硬化损害形成的进行，降低胆固醇酯在动脉壁中的积聚，以及阻断饮食胆固醇的肠吸收。在哺乳动物和动物中，全身胆固醇体内平衡的调节涉及饮食胆固醇的调节以及胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白代谢的调节。肝脏是进行胆固醇生物合成和代谢的主要器官，因此，肝脏是血浆胆固醇水平的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌位点，极低密度脂蛋白随后在循环中代谢成低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中携带胆固醇的主要脂蛋白，并且其浓度增加与动脉粥样硬化增加有关。当无论通过什么手段减少肠胆固醇吸收时，就有较少的胆固醇被递送到肝脏中。这种作用的结果是减少了肝脏脂蛋白(VLDL)生成，并增加了血浆胆固醇一主要作为LDL的肝脏清除率。因此，抑制肠胆固醇吸收的净作用是血浆胆固醇水平下降。U.S.专利5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分别公开了用于在哺乳动物动脉壁中降低胆固醇和/或抑制含有胆固醇的损害的形成的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物和取代的β-内酰胺化合物。U.S.专利5,846,966和5,661,145分别公开了用于预防或治疗动脉粥样硬化和降低血浆胆固醇水平的与HMG CoA还原酶抑制剂联合使用的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物。PCT专利申请WO 00/38725公开了心血管治疗组合，其中包括回肠胆汁酸转运抑制剂或胆固醇酯转运蛋白抑制剂与纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂、植物甾醇、stanol、抗高血压剂或胆汁酸螯合剂。U.S.专利5,698,527公开了作为胆固醇吸收抑制剂的被二糖取代的麦角甾烷酮衍生物，它们单独使用或者与可用于治疗高胆固醇血症和相关病症的一些其它降胆固醇剂联合使用。其它血管性疾病经常与和动脉粥样硬化有关的胆固醇水平共存。这些血管性疾病可包括高血压、心绞痛和/或心律失常。例如在男性和女性中高血压作为动脉粥样硬化、心血管和脑血管疾病危险因素的相关性已经在大量流行病学研究中得到了印证。使用心血管药剂，包括例如钙通道阻断剂，进行的降血压临床试验已经在早期动脉粥样硬化损伤的治疗中表现出了有益作用(参见例如Lichtien，P.R.等人Lancet，3351109-1113(1990)和Waters，D.等人，Circulation 821940-1953(1990))。Scott(PCT专利申请WO 99/11260)描述了用于治疗动脉粥样硬化和其它血管性疾病危险症状的HMGCoA还原酶抑制剂与抗高血压剂的组合。此外，Egon等人(PCT专利申请WO 96/40255)描述了用于治疗心血管疾病的抗高血压剂，包括eplerenone，与血管紧张素II拮抗剂的组合。尽管最近在血管性疾病的治疗中取得了改善，但是本领域仍然需要用于动脉粥样硬化、其它血管性疾病和与血管性疾病有关的病症例如高血压、动脉粥样硬化和高脂血症的改善的组合物和治疗。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了组合物，其中包含(a)至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种用于治疗血管性疾病、糖尿病、肥胖症和/或降低哺乳动物血浆固醇浓度的不同于所述至少一种固醇吸收抑制剂的心血管药剂。本专利技术还提供了治疗组合，其中包含(a)第一个量的至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)第二个量的至少一种用于治疗哺乳动物血管性疾病的不同于所述至少一种固醇吸收抑制剂的心血管药剂，其中所述第一个量与所述第二个量一起构成了治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症和/或降低哺乳动物血浆固醇浓度的治疗有效量。本专利技术还提供了用于治疗或预防血管性疾病、肥胖症、糖尿病和/或降低哺乳动物血浆固醇浓度的药物组合物，其中包含治疗有效量的上述组合物或治疗组合与可药用载体。本专利技术还提供了用于治疗或预防血管性疾病、肥胖症、糖尿病或降低哺乳动物血浆固醇浓度的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的上述组合物或治疗组合的步骤。应当理解，除了在操作实施例中，或者除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中所有表示组分的量、反应条件等的数字在所有情况下都以术语“约”修饰。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术涉及组合物、药物组合物、治疗组合、药盒和使用它们的治疗方法，其中包含(a)至少一种(一种或多种)固醇吸收抑制剂，例如但不限于在下文中详细描述的取代的氮杂环丁烷酮固醇吸收抑制剂或取代的β-内酰胺固醇吸收抑制剂，或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种(一种或多种)不同于固醇吸收抑制剂(组分(a))的心血管药剂。本专利技术组合物和治疗组合可以以治疗有效量施用给需要这样的治疗的哺乳动物，以治疗血管性疾病例如动脉粥样硬化、高脂血症(包括但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症)、高血压、血管炎症、心绞痛、心律失常、中风以及糖尿病、肥胖症，和/或降低血浆中固醇水平。本专利技术组合物和治疗可通过使得这些化合物与体内作用位点例如哺乳动物或人血浆、肝脏或小肠内作用位点接触的任何适当手段来施用。本文所用的可用于治疗本专利技术所述的血管性疾病、肥胖症或糖尿病和/或降低血浆固醇水平的“心血管药剂”是不同种类的药剂，包括钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、利尿剂，肾上腺素能阻断剂，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和α-肾上腺素能受体阻断剂，肾上腺素能刺激剂、冠状血管舒张剂、抗高血压剂、利尿剂、抗心绞痛剂及其组合。本文所用术语“心血管药剂”不包括HMGCoA还原酶抑制剂。上文定义的心血管药剂在化学或结构上与下述固醇吸收抑制剂不同，例如，与下述固醇吸收抑制剂相比，它们含有一个或多个不同的原子、具有不同的原子排列或者具有不同数目的一个或多个原子。可使用的“肾上腺素能阻断剂”包括是β-受体抑制剂和/或α-受体抑制剂的化合物。是β-受体抑制剂的肾上腺素能阻断剂包括拮抗儿茶酚胺在高血压、心绞痛和心律失常中的心血管作用的一类药物。β-肾上腺素能受体阻断剂包括但不限于盐酸布诺洛尔(1(2H)-萘酮，5--2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其中包含：（ａ）至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和（ｂ）至少一种不同于上述组分（ａ）的用于治疗血管性疾病的心血管药剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T科索格罗，RJ雷斯，J斯特罗尼，EP维尔特里，W豪尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]