作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的喹唑啉衍生物，其中Ｘ↑［１］是直接连接或诸如ＣＯ，Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］和ＣＨ（ＯＲ↑［２］）的基团；其中Ｑ↑［１］是苯基，萘基或５－或６－员杂芳基部分，且Ｑ↑［１］非强制性地带有最多３个取代基；其中ｍ是１或２，各个Ｒ↑［１］可以是诸如氢，卤素和三氟甲基的基团；和其中Ｑ↑［２］可以是苯基或９－或１０－员双环杂环部分，且Ｑ↑［２］非强制性地带有最多３个取代基；或其药用盐；其制备方法，含有它们的药物组合物和其受体酷氨酸激酶抑制剂性质在治疗增生疾病如癌症方面的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及喹唑啉衍生物或其药用盐，它们具有抗-增殖活性如抗癌活性，因而可以用于治疗人或动物体的方法中。本专利技术也涉及生产所说的喹唑啉衍生物的方法，也涉及含有它们的药物组合物，并涉及它们在生产用于对温血动物如人产生抗增殖作用的医药中的用途。对于细胞增殖疾病如牛皮癣和癌症的许多最新治疗制度应用了抑制DNA合成的化合物。这类化合物一般对于细胞是有毒的，但其毒性作用对于快速分裂的细胞如肿瘤细胞可能是有利的。通过非抑制DNA合成的机理起作用的另一类抗增殖剂具有显示增强的选择性作用的潜力。最近几年已经发现，细胞可以因为其DNA部分转化为癌基因，即在活化状态下可导致恶性肿瘤细胞形成的基因而变成癌细胞(Bradshaw，诱变，1986,1,91)。几种这类癌基因导致肽的产生，该肽是生长因子受体。生长因子受体复合物随后导致细胞增殖的增加。已知，例如，几种癌基因编码酪氨酸激酶，而某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Bi ochem.,1988,57,443；Larsen等人,Ann.Reports in Med.Chem.1989,Chpt.13)。受体酪氨酸激酶对于启动细胞复制的生化信号的传递是重要的。它们是跨越细胞膜的大酶，并具有结合生长因子，如表皮生长因子(EGF)的胞外结合区域和作为激酶起作用以使蛋白质中的酪氨酸氨基酸磷酸化，从而影响细胞增殖的胞内部分。基于与不同的受体酪氨酸激酶结合的生长因子的家族，已知很多类受体酪氨酸激酶(Wilks，癌症研究进展，1993,60,43-73)。分类包括Ⅰ类受体酪氨酸激酶，其中包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF，转化生长因子α(TGFα)，NEU,erbB,Xmrk,DER和let23受体，Ⅱ类受体酪氨酸激酶，其中包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，如胰岛素，IGFI和胰岛素-相关受体(IRR)的受体，和Ⅲ类受体酪氨酸激酶，其中包括受体酪氨酸激酶的血小板-衍生的生长因子(PDGF)家族，如PDGFα,PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受体。已知Ⅰ类激酶如受体酪氨酸激酶的EGF家族经常存在于普通的人类癌症中，如乳腺癌(Sainsbury等人，英国癌症杂志，1988,58,458；Guerin等人，癌基因研究，1988,3,21和Klijn等人，乳腺癌研究与治疗，1994,29,73)，非-小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等人，英国癌症杂志，1986,54,265；Reubi等人，Int.J.Cancer,1990,45,269和Rusch等人，癌症研究，1993,53,2379)和肺的鳞状细胞癌(Hendler等人，癌症细胞，1989,7,347)，膀胱癌(Neal等人，Lancet,1985,366)，食管癌(Mukaida等人，癌症，1991,68,142)，胃肠癌如结肠，直肠或胃癌(Bolen等人，癌基因研究，1987,1,149)，前列腺癌(Visakorpi等人，组织化学杂志，1992,24,481)，白血病(Konaka等人，细胞，1984,37,1035)和卵巢，支气管或胰癌(欧洲专利说明书400586)。对另外一些人体肿瘤组织进行其受体酪氨酸激酶的EGF家族试验，可以预期其广泛流行将在其它癌症如甲状腺和子宫癌中证实。也已知EGF型酪氨酸激酶活性很少在正常细胞中检测到，而更经常在恶性细胞中检测到(Hunter，细胞，1987,50,823)。更最近已经显示(W.J.Gullick,Brit.Med.Bull.,1991,47,87)具有酪氨酸激酶活性的EGF受体在许多人体癌如脑，肺鳞状细胞，膀胱，胃，结肠直肠，乳腺，头和颈，食管，妇科和甲状腺肿瘤中过量表达。已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂的价值是作为哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂(Yaish等人，科学，1988,242,933)。这一观点的支持通过证明，erbstatin，一种EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，特别减弱在移植了表达EGF受体酪氨酸激酶的人乳腺癌的无胸腺裸鼠体内的生长，但对于不表达EGF受体酪氨酸激酶的其它癌的生长没有效果(Toi等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,1990,26,722)。各种苯乙烯衍生物也被描述为具有酪氨酸激酶抑制剂性质(欧洲专利申请0211363,0304493和0322738)并被用作抗肿瘤剂。作为EGF受体酪氨酸激酶抑制剂的两个这类苯乙烯衍生物的体内抑制作用已经被证明抗接种到裸鼠中的人体鳞状细胞癌的生长(Yoneda等人，癌症研究，1991,51,4430)。因此，已经指明Ⅰ类受体酪氨酸激酶抑制剂将证明可以用于治疗许多人体癌症。各种已知的酪氨酸激酶抑制剂最近由T.R.Burke Jr.综述公开(未来的药物，1992,17,119)。EGF型受体酪氨酸激酶也已经与非恶性增生疾病如牛皮癣有关(Elder等人，科学，1989,243,811)。因此可以预期EGF型受体酪氨酸激酶抑制剂将可以用于治疗过度细胞增生的非-恶性疾病如牛皮癣(其中TGFα被认为是最重要的生长因子)和良性前列腺肥大(BPH)，动脉粥样硬化和再狭窄。从欧洲专利申请0520722和0566226和国际专利申请WO95/15758,WO95/19169,WO96/09294,WO96/15118,WO96/16960和WO96/30347已知，某些在4-位带有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。从欧洲专利申请0602851和国际专利申请WO95/23141还知道，某些在4-位具有杂芳基氨基取代基的喹唑啉衍生物也具有受体酪氨酸激酶抑制活性。从国际专利申请WO95/06648,WO92/20642还知道某些芳基和杂芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶。其中披露了某些喹唑啉衍生物但没有提到4-苯氨基喹唑啉衍生物。从欧洲专利申请0635507和国际专利申请WO95/06648、WO95/19970和WO96/29331还知道，某些包含与喹唑啉的苯并环稠合的5-或6-员环的三环化合物具有受体酪氨酸激酶抑制活性或磷酸二酯酶抑制活性。从欧洲专利申请0635498也知道在6-位带有氨基并在7-位带有卤素的某些喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。4苯氨基喹唑啉衍生物的体外抗-增生作用已经由Fry等人(科学，1994,265,1093)披露。其中阐述了化合物4-(3-溴苯氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉是EGF受体酪氨酸激酶的高效抑制剂。作为受体酪氨酸激酶EGF家族抑制剂的4,5-二苯氨基邻苯二亚胺衍生物的体内抑制作用已经被证明抗人表皮癌A-431或人卵巢癌SKOV-3的BALB/c裸鼠的生长(Buchdunger等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,1994,91,2334)。在国际专利申请WO96/33977,WO96/33978,WO96/33979,WO96/33980和WO96/33981中还披露了在4-位带有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。在这些文献中没有公开这样的喹唑啉衍生物，它们带有直接连接在6-位(不是在国际专利申请WO96/16960中公开的某些在6-位带有5-或9-员氮-连本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的喹唑啉衍生物 ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｘ↑［１］是直接连接或式ＣＯ，Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］，ＣＨ（ＯＲ↑［２］），Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［２］）＝Ｃ（Ｒ↑［２］），Ｃ≡Ｃ，ＣＨ（ＣＮ），Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，Ｎ（Ｒ↑［２］），ＣＯＮ（Ｒ↑［２］），ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］），Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＯ，Ｎ（Ｒ↑［２］）ＳＯ↓［２］，ＯＣ（Ｒ↑［２］），ＳＣ（Ｒ↑［２］）↓［２］，Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］Ｏ，Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］Ｓ或Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）的基团，而各个Ｒ↑［２］独立地是氢或（１－４Ｃ）烷基； 其中Ｑ↑［１］是苯基，萘基或含有最高３个选自氧，氮和硫的杂原子的５－或６－员杂芳基部分，该杂环部分是单环或与苯环稠合，且Ｑ↑［１］非强制性地带有３个选自如下的取代基：卤素，羟基，氨基，三氟甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，（１－４Ｃ）烷氧羰基，（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷氧基，（２－４Ｃ）烯氧基，（２－４Ｃ）炔氧基，（１－３Ｃ）亚烷二氧基，（１－４Ｃ）烷基氨基，二－［（１－４Ｃ）烷基］氨基，吡咯烷－１－基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪－１－基，４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基，（２－４Ｃ）烷酰氧基氨基，Ｎ－（１－４Ｃ）烷基氨基甲酰基，Ｎ，Ｎ－二［（１－４Ｃ）烷基］氨基甲酰基，氨基－（１－４Ｃ）烷基，（１－４Ｃ）烷基氨基－（１－４Ｃ）烷基，二－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（１－４Ｃ）烷基，吡咯烷－１－基－（１－４Ｃ）烷基，哌啶子基－（１－４Ｃ）烷基，吗啉代－（１－４Ｃ）烷基，哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基，４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基，卤代－（２－４Ｃ）烷氧基，羟基－（２－４Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氧基，氨基－（２－４Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷基氨基－（２－４Ｃ）烷氧基，二－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（２－４Ｃ）烷氧基，吡咯烷－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基，哌啶子基－（２－４Ｃ）烷氧基，吗啉代－（２－４Ｃ）烷氧基，哌嗪－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基，４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷硫基－（２－４Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷基亚磺酰基－（２－４Ｃ）烷氧基，（１－４Ｃ）烷基磺酰基－（２－４Ｃ）烷氧基，卤代－（２－４Ｃ）烷基氨...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AJ巴克，C约翰斯通，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]