帕罗西汀的制备方法技术

描述了制备帕罗西汀的方法，其中按照下列反应次序对４－（对－氟苯基）－３－羟甲基－１，２，３，６－四氢吡啶（Ⅱ）的Ｎ－取代衍生物进行处理：用手性二膦酸配体的过渡金属催化氢化反应；（ｂ）－ＯＨ衍生化反应及亲核取代，取代剂为芝麻酚；（ｃ）Ｎ－酰化反应。此过程具有高度的立体选择性，可以导致富含所需异构体成分中间体的形成，后者可以定量地转化为帕罗西汀。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光学活性化合物的合成。这里描述了帕罗西汀高度立体特异性的合成方法。帕罗西汀被广泛用于治疗抑郁症。该化合物的结构如下式(I) 式(I)分子在哌啶环的3和4位上分别含有两个手性中心。在四种可能的异构体中，已知仅有具有绝对构型的3S，4R，又称为4R-反式-4-(对-氟苯基)-3-{甲基}哌啶具有药理活性。因此帕罗西汀的合成方法必须生成前述的3S，4R(或4R-反式)4-(对-氟苯基)-3-{甲基}哌啶结构。一些已知的帕罗西汀的合成方法是基于中间体式(II)的形成 其中的R代表烷基。由此中间体开始，通过以下步骤得到式(I)化合物(i)还原哌啶的双键，(ii)使羟甲基基团上的氧烷基化，并且(iii)，除去连接到氮原子上的烷基R。为了获得具有药理学活性构型的产物(I)，该方法需要从相应的外消旋混合物中分离出特定的异构体，对其进行处理直至得到具有所需构型的式(I)衍生物。例如专利申请WO-A-9636636公开了4-芳基哌啶的合成，其中的式(II)衍生物通过与光学活性的盐进行结晶被拆分成两个光学异构体。然后将两个光学异构体分别转化为帕罗西汀。因此此过程需要分离及异构体处理的独立合成路线，所以其规模很难上升为商业化生产。根据另一个方法(J.Labelled Compounds Radiopharm.，1993，8，785)，按照上述方案使式(II)衍生物进行氢化和烷基化；然后通过层析分离非对映异构体，同时用与L-(+)酒石酸进行结晶分离对映体。(-)-反式异构体通过N-去烷基化反应最终转化为帕罗西汀。在这种情况下需要两种专门的异构体分离过程，其结果导致产物以不需要的异构体形式有相当量的损失。因此此方法很难应用于商业化规模的生产。在专利申请WO-A-9322284中公开的方法是基于酯酶催化反应的立体专一反应。在这种情况下，酶带来了反式羧酸前体的形成，并且可用常规的方法分离出(+)-反式和(-)反式形式。后者进一步进行还原和烷基化反应，得到帕罗西汀。这个方法的优点是具有高度的立体专一性；它的缺点是酶的费用及其不稳定性。所述的反应速度较慢，并且必须在精确的pH和温度条件下进行。简而言之，已知的分离方法可以引起产物以不需要的异构体形式有相当量的损失或者所述的异构体转化需要的分离过程。具体讲，已知的方法必须进行外消旋混合物的拆分，其中的右旋和左旋存在的比例实际上非常接近，结果大约半数的拆分产品被丢弃或独立地转化为需要的形式。因此仍有需要开发具有高度立体专一性的帕罗西汀的合成方法，其中能以较高的产率得到需要的异构体。尤其紧迫的是需要开发出不涉及异构体拆分过程以及不需要单独处理单一异构体的方法。得自步骤(a)的式(III)化合物在哌啶环的3和4位上分别含有两个不对称的手性中心。所述产物以富含4R-对映体的顺式(IIIa)和反式(IIIb)异构体混合物的形式得到，其中每一种异构体(顺式和反式)主要以哌啶环4-位碳原子具有R绝对构型的形式存在。术语“富含4R-对映体”的含义是指总对映过量(又称总“ee”)至少为80％。按照J.March“高等有机化学第3版，第4章，p.107(John Wiley&Sons)(1985)中所描述的方法，计算了对映过量。在氢化反应(步骤a)中使用的催化剂属于手性二膦酸配体的过渡金属复合物。所述的催化剂负责反应的立体专一性，并且可以获得富含4R-对映体的式(III)衍生物。这一类的成员均为手性二膦酸配体的过渡金属复合物。在所述复合物中，金属与手性配体协调，得到能够催化双键高度立体专一氢化的手性复合物。优选的过渡金属为钌、铱和铑。手性二膦酸配体的实施例是那些具有附图说明图1中所示通式的化合物。手性二膦酸配体的过渡金属复合物的实施例是在专利申请EP-A-366390中所描述的具有式RuX1(L)mYn的化合物，或在EP-A-245959中所描述化合物。优选的复合物有{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)}Cl；RuHCl2；Ru2Cl42NEt3；Ru(OAc)2；Ru(CF3CO2)2以及下式化合物 以及{Ru(对-邻异丙基苯甲烷)X}+X-，其中X代表卤原子，例如化合物{Ru(对-邻异丙基苯甲烷)Cl}+Cl-。如上所述，所有这些复合物均是手性的；根据每个复合物的情况不同，其中仅有一个手性形式，例如(S)BINAP或(R)-BINAP产生富含4R的产物这种构型事先不可以测定，但可以很容易地通过以下方法来选择使用一种对映形式的配体(例如(S)-BINAP)与式(II)化合物进行筛选氢化实验，检查氢化产物是否为富含4R还是4S的对映形式。在帕罗西汀的合成中，将采用导致富含4R对映形式的对映配体。手性二膦酸配体的过渡金属复合物可以其本身形式使用或采用支持形式，例如连接到聚合物基质上。典型地，氢化反应于1-150大气压、60-150℃下，于醇性溶剂和/或卤代溶剂中进行。更优选的是在5-15大气压、100-130℃下进行，最优选的是在10大气压、120℃下进行。上述溶剂非限定性的实例有乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环己醇、二氯甲烷、三氯乙烷和四氯化碳。根据本专利技术更特定的实施方案，可以获得实质上不含4S-形式的氢化产物(III)这个表达的含义是每一个(IIIa)和(IIIb)异构体的4R构型对映过量至少达到95％；(IIIa)＋(IIIb)的总对映过量也大于等于95％。这种结果是最优选的，原因是它使产物以不需要形式异构体存在的损失降至最小或实质上基本可以避免损失，因此提高了方法的简便性、选择性及经济性。反应条件如上所述，即1-150大气压和60-150℃，更优选的是在5-15大气压和100-130℃，最优选的是在10大气压和120℃。然而为了获得上述大于95％的对映过量，所选择的溶剂如下二氯甲烷、正丙醇、异丙醇、异丁醇、环己醇以及它们的混合物。所选择的复合物如下{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)}Cl；RuHCl2；Ru2Cl42(NEt3)。作为进一步的优势，当氢化反应以异丙醇作为溶剂，由{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)}Cl进行催化时，前述的实质对映纯度与非常好的产品(II)向产品(III)的转化速率有关，这一因素进一步显著地增加了上述讨论的优势。在下一步反应中，采用得自步骤a)的式(III)化合物的顺-反混合物(IIIa＋IIIb)。步骤b)首先需要通过与合适的试剂反应，将式(III)化合物的-OH基团转变为离去基团。优选地用于此反应的试剂是甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯。在-20℃至+25℃(优选的是0-5℃)的温度范围内，于惰性溶剂(例如芳香或脂肪烃，如甲苯)和碱性化合物(例如有机碱，如三乙胺，或无机碱或碱性盐)存在下，将所述的试剂加到式(III)化合物中。此反应可以获得下式的活性中间体 在碱性介质中加入芝麻酚(3，4-亚甲基二氧基苯酚)，上述产物可以转化为富含4R对映体的式(IV)化合物，主要以反式存在。作为与醇性溶剂(优选的是4-甲基戊-2-醇)的液体混合物，相对于苯磺酰氯或甲磺酰氯或甲苯磺酰氯而言，需要以1∶1的当量比例加入芝麻酚。优选地，混合物加热回流2-4小时得到富含4R对映体的反式非对映异构体(IV)以及小量的顺式非对映异构体，其可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
帕罗西汀的制备方法，其包括以下步骤：ａ）化合物（Ⅱ）的氢化，其中Ｒ为选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）羧基烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基，所述的氢化反应通过手性二膦酸复合物的过渡金属复合物来催化，生成了 富含４Ｒ－对映体的化合物（Ⅲ）：＊＊＊ｂ）使化合物（Ⅲ）与能将－ＯＨ基团转变为离去基团的试剂进行反应，接着用芝麻酚（３，４－亚甲基二氧基苯酚）进行亲核取代，生成富含４Ｒ－对映体的（Ⅳ）衍生物：＊＊＊ｃ）化合物（Ⅳ）的Ｎ－去烷 基化，生成帕罗西汀（Ⅰ）：＊＊＊ （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R罗希，S特查塔，M唐纳鲁玛，
申请(专利权)人：里科达蒂化学药物公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]