＊＊＊（Ⅰ）结构式（Ⅰ）的化合物具有很好的钾通道开放活性，对由血管收缩，支气管平滑肌收缩等引起的各种疾病有效，例如，缺血性心脏病如心绞痛，哮喘，尿频繁症，蜘蛛膜下出血续发症，动脉末梢梗塞，等等。这些化合物有有效的持续时间长的抗高血压活性，作用启动慢，很好的增加肾血流活性，高安全性，因此是一种特别有用的抗高血压化合物。取代基如说明书中所定义。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的具有特优的钾通道开放活性的二氮杂双环烯烃化合物，和治疗高血压、心绞痛、哮喘的药剂，该药剂含二氮杂双环烯烃化合物作为活性成分。高血压是通过长期给患者服用抗高血压药物进行治疗的。由于长期服用，要求抗高血压药物不仅表现有效的抗高血压活性，而且无不希望的副作用。即，抗高血压药物要求(1)有有效和持续时间长的抗高血压活性;(2)抗高血压作用起动缓慢，因为该作用启动快将明显改变循环器官的体内环境恒定(见生命科学，47卷，1693-1705页(1990))，容易引起心搏过速反射作用(参见日本药理杂志，58卷(Suppl.1)36页(1992));并希望(3)增加肾血流量，因为肾血流紊乱与高血压发作过程密切相关，预计肾血流量增加可缓和高血压(参见循环，69卷，1142-1145页(1984))。已知结构式(Ⅳ)代表的化合物 其中R代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基等，具有有效的和持续时间长的属于钾通道开放活性的抗高血压活性并可作为抗高血压药物(见JP-A-2-145584，JP-A-3-20275，和药物化学杂志，33卷，2759-2767页(1990);这里所用术语“JP-A”意思是“未审查的公开的日本专利申请”)。虽然结构式(Ⅳ)的化合物对于抗高血压活性的有效性和持续时间的要求基本令人满意，但在抗高血压作用启动的方式和增加肾血流量活性方面仍不能令人满意。本专利技术和一个目的是提供一种化合物，该化合物具有有效的和持续时间长的抗高血压活性，作用启动缓慢和极好的增加肾血流量活性。本专利技术的另一个目的是提供含该化合物的药物。从以上提到的关于现状的观点，本文专利技术者已合成了不同的二氮杂双环烯烃化合物并研究了它们的药理活性。作为研究结果，他们发现下面给出的由结构式(Ⅰ)代表的二氮杂双环烯烃化合物有很好的钾通道开放活性和有效的、作用启动缓慢、持续时间长的抗高血压活性，并有强的增加肾血流量的活性，因此可用作治疗高血压的药剂。本文专利技术者还发现，结构式(Ⅰ)的化合物可用作治疗因血管或细支气管平滑肌收缩引起的其它疾病如心绞痛和哮喘，本专利技术的完成基于这些发现。本专利技术涉及的二氮杂双环烯烃化合物由结构式(Ⅰ)代表 其中R1代表的基团由结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)代表 其中R11和R12分别代表低级烷基，或它们加在一起形成一个低级亚烷基;R13代表一个羟基，一个低级酰氧基或低级烷氧基;R14代表氢原子或低级烷基;A代表一个氮原子或C-R16;R15和R16分别代表一个氢原子、一个卤原子、一个氰基、一个硝基、一个三氟甲氧基、一个五氟乙基、一个低级烷基、一个低级烯基、一个低级炔基、一个低级酰基、一个羧基、一个低级烷氧羰基、被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨基甲酰基、被低级烷基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代的亚磺酰基或磺酰基、或被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨磺酰基 其中R21和R22分别代表一个低级烷基、或它们加在一起形成一个低级的亚烷基;R23代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基;R24代表一个氢原子或一个低级烷基;R25代表一个氢原子、一个低级烷基、一个低级烯基、一个低级炔基、一个芳烷基、或在芳基部分至少有一个杂原子的芳烷基;X代表一个氧原子，一个硫原子或N-R31，其中R31代表一个氢原子、一个低级烷基，一个低级酰基或一个芳烷基;R2代表一个氢原子、一个低级烯基、一个低级炔基、一个取代的或未取代的低级烷基、一个取代的或未取代的芳基、一个取代的或未取代的芳烷基、或在芳基部分至少带一个杂原子的芳烷基;R3和R4分别代表一个氢原子、一个卤原子或一个低级烷基;n代表1或2。本专利技术还涉及治疗高血压、心绞痛或哮喘的药剂和组合物，该药剂和组合物含结构式(Ⅰ)的二氮杂双环烯烃化合物作为活性成分。在结构式(Ⅰ)以及以下对结构式(Ⅰ)的描述中，每个命名的基团是未取代的基团，除非它们被明确指出包括取代的基团。下面将更详细地描述在结构式(Ⅰ)中提到的各个基团。“低级烷基”包括直链或支链的1到6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。“低级烯基”包括直链或支链的2到6个碳原子的烯基，例如乙烯基和丙烯基。“低级炔基”包括直链或支链的含2到6个碳原子的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“低级亚烷基”包括那些含2到6个碳原子的亚烷基，例如亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。“芳烷基”包括苄基、苯乙基、和萘甲基。“在芳基部分至少含一个杂原子的芳烷基”包括含至少一个(优选1到3个杂原子)选自氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元杂环，该环与一个含1到4个碳原子的亚烷基相连。该环可以含例如1到3个氮原子。具体实例为吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶甲基、嘧啶乙基、哌嗪甲基、哌嗪乙基、三嗪甲基、三嗪乙基、吡唑甲基、吡唑乙基、吡唑丙基、咪唑甲基、咪唑乙基、咪唑丙基、噁唑甲基、噁唑乙基、噁唑丙基、异噁唑甲基、异噁唑乙基、异噁唑丙基、噻唑甲基、噻吩甲基、吖丙啶甲基和吖丙啶乙基。“芳基”包括苯基、萘基、和联苯基。“低级烷氧基”包括含1至4个碳原子的那些烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。“低级酰基”包括含从1至8个碳原子的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。“低级酰氧基”包括含从1至8个碳原子的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。“低级烷氧羰基”包括含2至6个碳原子的那些烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基。“可以被低级烷基取代的亚磺酰基”，即，低级烷基亚磺酰基，包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基和丙亚磺酰基。“可以被低级烷基取代的磺酰基”，即，低级烷基磺酰基，包括含1个至5个碳原子的那些基团，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。“可以被低级烷氧基取代的磺酰基”，即，低级烷氧基磺酰基，包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基和丙氧磺酰基。“可以被低级烷氧基取代的亚磺酰基”包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲氧亚磺酰基、乙氧亚磺酰基和丙氧亚磺酰基。“可以被芳基取代的磺酰基”包括苯磺酰基和萘磺酰基。“可以被芳基取代的亚磺酰基”包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基。“可以被芳氧基取代的磺酰基”包括苯氧基磺酰基和萘氧基磺酰基。“可以被芳氧基取代的亚磺酰基”包括苯氧基亚磺酰基和萘氧基亚磺酰基。“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。当R2是一个取代的低级烷基时，典型的例子包括甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、低级酰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、低级酰氧基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基、低级烷磺酰基取代的低级烷基、低级烷亚磺酰基取代的低级烷基、芳磺酰基取代的低级烷基、芳亚磺酰基取代的低级烷基、氨磺酰基取代的低级烷基，单低级烷基氨磺酰基取代的低级烷基、双低级烷基氨磺酰基取代的低级烷基、甲氨基酰基取代的低级烷基、单低级烷基甲氨酰基取代的低级烷基、双低级烷基甲氨酰基取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、单低级烷基氨基取代的低级烷基、双低级烷基氨基取代的低级烷基、巯基取代的低级烷基、低级烷硫基取代的低级烷基、芳硫基取代的低级烷基、低级酰氨基取代的低级烷基、三氟甲氧基取代的低级烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）代表的二氮杂双环烯烃化合物或其可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代替的基团由结构式（Ⅱ）或（Ⅲ）表示：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别代表一个低级烷基或两者一起形成一个低级亚烷基；Ｒ↑［１３］代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基；Ｒ↑［１４］代表一个氢原子或低级烷基；Ａ代表一个氮原子或Ｃ－Ｒ↑［１６］；Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］分别代表一个氢原子、一个卤原子、一个氰基、一个硝基、一个三氟甲氧基、一个五氟乙基、一个低级烷基、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个低级酰基、一个羧基、一个低级烷氧羰基、被１或２个碳原子的低级烷基取代的甲氨酰基、被低级烷基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代的亚磺酰基或磺酰基、或被１或２个碳原子的低级烷基取代的氨磺酰基：＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］分别代表一个低级烷基、或它们一起形成一个低级的亚烷基；Ｒ↑［２３］代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基、Ｒ↑［２４］代表一个氢原子或一个低级烷基；Ｒ↑［２５］代表一个氢原子、一个低级烷基、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个芳烷基或一个在芳环部位至少有一个杂原子的芳烷基；Ｘ代表一个氧原子，一个硫原子或Ｎ－Ｒ↑［３１］，其中Ｒ↑［３１］代表一个氢原子、一个低级烷基，一个低级酰基或一个芳烷基；Ｒ↑［２］代表一个氢原子、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个取代的或未取代的低级烷基、一个取代的或未取代的芳基、一个取代的或未取代的芳烷基、或在芳基部分至少有一个杂原子的芳烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别代表氢原子，卤原子或低级烷基；ｎ代表１或２。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：三村哲哉，久保英夫，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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