1,4-苯并二**烷衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ式Ⅰ的１，４－苯并二＊烷衍生物及其盐对中枢神经系统具有活性。式Ⅰ中Ｒ↑［１］是Ｈ或Ａ，Ａｒ是未取代的或被Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ和／或ＯＡ或被亚甲基二氧基一取代或二取代的苯基，Ａ是具有１－６个碳原子的烷基，ｍ和ｎ分别为１或２。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物 其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、I、CN、OH和/或OA或被亚甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6个碳原子的烷基，m和n分别为1或2，本专利技术还涉及式Ⅰ化合物的盐及其在新陈代谢中出现的代谢物。在DE3609142中公开了相似的化合物。本专利技术的目的是寻找能够用于制药的新化合物。已经发现式Ⅰ的化合物及其生物适合性酸加成盐具有有价值的药理特性。特别是，它们对中枢神经系统是有效的，尤其可作为血清素兴奋剂和拮抗剂。它们可抑制氚标记血清素配体与海马受体的结合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它们还能减少DOPA在纹状体中的累积和5-HTP在脊束核中的累积(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它们具有镇痛作用和降低血压的作用;因此，在插了导管的、神志清醒的、自发性高血压的大鼠(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)中，直接测量出的血压在口服化合物之后降低了。它们还可用于预防和控制大脑卒中后遗症，如中风和脑缺血。因此，式Ⅰ的化合物及其生物适合性酸加成盐可用作为抗焦虑药、抗抑郁药、安定药和/或抗高血压药的有效成分，也可用作为制备其它药物活性成分的中间体。本专利技术涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物、它们的生物适合性酸加成盐和它们在新陈代谢中出现的代谢物。基团A是具有1，2，3，4，5或6个碳原子，特别是1或2个碳原子的烷基，优选的是甲基，也可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选的是甲氧基，也可以是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。基团Ar优选的是未取代的苯基，但也可以是一取代或二取代的苯基。如果是二取代的苯基，取代基可能是相同的或不同的。苯基上的优选取代基为F、Cl、甲氧基、CN或甲基。取代基在邻位、间位和/或对位，二取代的苯基最好是邻位取代的和对位取代的。具体地说，Ar最好是苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-氟代苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基或2，4-二甲氧基苯基，但也可以是邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-溴代苯基、2，3-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-或3，4-亚甲基二氧基苯基。参数m和n各自独立地为1或2，优选各自为1。R1特别优选的是甲基，但也可以是乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。因此，本专利技术特别涉及其中至少一个所述的基团具有上述含意之一，尤其是上述优选含意之一的式Ⅰ化合物。化合物的一些优选基团可由下列部分式Ⅰa-Ⅰg表示，Ⅰa-Ⅰg相应于式Ⅰ，其中未作更详细描述的基团和参数如式Ⅰ中所定义，但其中在Ⅰa中，Ar是对氟苯基，m和n各自为1;在Ⅰb中，Ar是苯基，m和n各自为1;在Ⅰc中，Ar是对甲氧苯基，m和n各自为1;在Ⅰd中，Ar是苯基并与吡啶基的4-位相连;在Ⅰe中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基并与吡啶基的5-位相连;在Ⅰf中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基，R1是H;在Ⅰg中，Ar是苯基、对甲氧苯基或对氟苯基，R1是甲基。本专利技术还涉及一种制备式Ⅰ的4-苯并二噁烷衍生物及基盐的方法，其特征在于式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物进行反应， 其中m如上所定义，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性为反应性基团的OH基， 其中R1、Ar和n如上所定义，或者式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物进行反应， 其中R1和m如上所定义， 其中Ar、n和X如上所定义，或者用还原剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个可还原的基团和/或1个或多个附加的C-C和/或C-N键所置换，或者用溶剂分解剂处理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1个或多个氢原子已被1个或多个溶剂可分解的基团所置换，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)经烷基化选择性地转化为式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一个Ar基被转化为另一个Ar基和/或得到的式Ⅰ的碱经用酸处理被转化为它的一种盐。另外，式Ⅰ的化合物可用已知的方法，如文献中描述的方法(例如在权威著作中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlegung-sschrift 3609142)，即在已知的和适合于所述反应的反应条件下进行制备。也可以利用在此未详述的已知方法的变换形式进行制备。如果需要，也可以就地形成用于所要求方法的起始物，其形成方式为不必从反应混合物中分离起始物，而是直接使之进一步反应，得到式Ⅰ的化合物。可使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应，得到式Ⅰ的化合物。在式Ⅱ的1，4-苯并二噁烷衍生物中，X最好为Cl或Br，但也可以是I、OH或功能上改性为反应性基团的OH基，特别是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、萘-1-或-2-磺酰氧基。参数m最好为1。在式Ⅲ的化合物中，R1最好为H或甲基，n最好为1，Ar最好为未取代的或被F、Cl、Br、甲基或甲氧基取代的苯基。式Ⅱ和式Ⅲ的化合物在某些情况下是已知的;式Ⅱ和式Ⅲ的未知化合物易于按照制备已知化合物的类似方法来制备。例如，可通过还原2-位上带有COOH、COOA、-CH2COOH或-CH2COOA基团的苯并二噁烷得到式Ⅱ的化合物。为了制备式Ⅲ的化合物，例如可使用已知的方法制备伯胺和仲胺。化合物Ⅱ和Ⅲ的反应按照文献中已知的对胺进行烷基化的方法进行。在没有溶剂存在下，必要时在密封试管或高压釜中使反应组分彼此间熔化。但也可以在惰性溶剂存在下使化合物反应。适宜溶剂的实例为烃类如苯、甲苯或二甲苯;酮类如丙酮或丁酮;醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇;醚类如四氢呋喃(THF)或二噁烷;酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈类如乙腈，如果需要，可以是这些溶剂彼此之间的混合物或是这些溶剂与水的混合物。加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或弱酸的另一种碱金属或碱土金属盐，优选钾、钠或钙盐，或者加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式Ⅲ的胺组分都会是有利的。反应时间为几分钟至14天，取决于所用的条件;反应温度为大约0-150℃，一般情况下是20-130℃。通过使式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的嘧啶衍生物反应也可能获得式Ⅰ的化合物。某些式Ⅳ的化合物是已知的;未知的化合物易于按照制备已知化合物的类似方法来制备。因此，式Ⅳ的化合物(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的１，４－苯并二＊烷衍生物及其盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是Ｈ或Ａ，Ａｒ是未取代的或被Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ和／或ＯＡ或被亚甲基二氧基一取代或二取代的苯基，Ａ是具有１－６个碳原子的烷基，ｍ和ｎ分别为１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H博特彻，C赛弗瑞德，H格雷纳，G巴托兹克，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]