＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐，式中各基团定义见说明书。本发明专利技术还涉及它们对中枢神经系统的活性。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐 其中，Ind为未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR2或CH2R2单取代或多取代的吲哚-3-基，R1为未被取代的或被CN、CH2OH、CH2OA或COR2单取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-4-酮-6-基，3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，Q为CmH2m，Z为N或CR3，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，R2为OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3为H、OH或OAm为2、3或4。本专利技术的目的是要发现能用于制备药物的新型化合物。现已发现，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成盐具有价值的药理作用。具体是对中枢神经系统起作用，特别是指5-HT1A-兴奋和5-HT-再摄取抑制。该化合物还可作为5-羟色胺兴奋剂和拮抗剂起作用。它们可抑制氚化5-羟色胺配位体与海马受体的结合(Cossery et al.European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，它们也可改善在纹状体中的DOPA的聚集和在中缝核(neuleiraphas)中5-HTP的聚集(Seyfied et al.，European J.Pharmaiol.160(1989)，31-41)。它们还有止痛和降压的作用;因而在给插入导管的、有意识的原发性高血压的大鼠口服该化合物后，直接测量的血压降低了(StrainSHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissla egg，methodq.V.Weeksand Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。它们还可用于预防和治疗脑梗塞(大脑卒中)所引起的后遗症，如中风和脑局部缺血。因此，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成盐可作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂、精神安定剂和/或抗高血压剂的活性成分，还可用作制备其他药物活性成分的中间体。本专利技术涉及式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物和其生理相容的酸加成盐。A为C1-C6烷基，特别是C1或C2，优选甲基，也可如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选甲氧基，也可为乙氧基、正丙氧基、乙丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选甲基氨基，也可为乙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。NA2优选二甲基氨基，也可为N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二异丙基氨基或二-正丁基氨基。类似地，CO-NHA优选N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基;CO-NA2优选N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。Ind基为未取代或被所述基团的一种-取代或二取代的吲哚-3-基。优选在5-位取代，也可在4-、6-或7-位取代。而且也可能在1-位或2-位取代。在吲哚-3-基上的取代基优选OH、OA、CN、CONH2、CH2OH，也可为CO2H、F、Cl、Br、I、CH2NH2、CONHA或CONA2，其中A为相应的甲基或乙基。R1基优选未被取代或被-CH2OH、-CONH2、-CO2A或-CO2NHA单取代的苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并二氢吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基。Q优选-(CH2)4-，也可为-(CH2)2-或(CH2)3-，此时Z优选-N-，-C(OH)-或-CH-。本专利技术特别涉及这样的式Ⅰ化合物，其中至少所述基团之一有上述定义，特别是有上述优选定义。优选的一些化合物可用下面与式Ⅰ对应的通式Ia-Ig表示，其中未更详述的基团与参数的定义如式Ⅰ所述，但其中在Ia中，Ind为在5-位被OH或OA取代的吲哚-3-基;在Ib中，Ind为在5-位被CONH2或CN取代的吲哚-3-基;在Ic中，Z为N，R1为取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;在Id中，Z为-C(OH)-，R1为取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;在Ie中，Z为N，R1为2，3-二氢苯并呋喃-5-基;在If，Z为N，R1为苯并二氢吡喃-6-基;在Ig中，Z为N，R1为苯并吡喃-4-酮-6-基。特别优选的化合物为那些对应于式Ⅰ和Ia-Ig且具有式Ih和Iah-Igh、但其中的Q为-(CH2)4-的化合物。本专利技术还涉及制备式Ⅰ的吲哚衍生物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物其中，X′为X或NH2，X为Cl、Br、I、OH或将OH基修饰后得到的反应活性基团，Ind和Q如上述定义，与式Ⅲ化合物反应其中，X2和X3可相同或不同，当X1＝NH2时，则各为X;在其他情况下均为NHZ和R1如上述定义，或为制备式I化合物，其中Z为N，将式Ⅳ化合物其中，X、Q和Ind如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，其中，R1如上述定义，或将具有式Ⅰ结构，但一个或多个氢原子被一个或多个还原基团和/或一个或多个其它的C-C和/或C-N键所取代的化合物与还原剂反应，式将具有式Ⅰ结构，但一个或多个氢原子被一个或多个溶剂化基团所取代的化合物与溶剂化剂反应，和/或OA基任意分解为OH基，和/或吲哚基和/或Ar基变为另一种吲哚基和/或Ar基，和/或将得到的式Ⅰ碱或酸，通过与酸或碱反应，变为盐的形式之一。也可用已知方法制备式Ⅰ化合物，如在文献(如，在经典著作，如Honben-weyl，Methoden der Oganischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlag-ungsschift 4101686)中所述的那些方法，即在那些已知的适宜于所述反应的反应条件下进行。也可使用那些不再在这里详述的已知的其他方法。如有必要，也可在原位用如下方式制备用于权利要求所述的方法中的初始化合物不将其从反应混合物中分离而是立即继续反应得到式Ⅰ化合物。在式Ⅱ化合物中，X1优选X，相应地，在式Ⅲ化合物中，X2和X3均优选NH。X基优选Cl或Br，也可为I、OH或将OH基功能修饰而得的反应活性基团，特别是C1-6的烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰氧基(如，苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基、萘基-1-或-2-磺酰氧基)。因此，将式Ind-Q-Cl或Ind-Q-Br化合物与式中X2和X3均为NH基的式Ⅲ哌啶/哌嗪衍生物(下文以Ⅲa表示)反应，可得到式Ⅰ吲哚衍生物。一些式Ⅱ和式Ⅲ化合物已为人们所熟悉，对于未知的式Ⅱ或Ⅲ化合物，可通过与已知的化合物类似的方法很容易地制备。如通过还原相应的羧酸或其酯，可得到式Ind-Q-OH的伯醇。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似的卤化化合物处理，可得到式Ind-Q-Hal的相应卤化物。通过与相应磺酰氯反应，可由Ind-Q-OH醇得到相应的磺酰氧化合物。如通过碘化钾与相应对-甲苯磺酸酯反应，可得到式Ind-Q-I的碘化合物。如从卤化物和苯邻二甲酰亚胺钾，或通过还原相应的腈，可得到式Ind-Q-NH2胺。大多数Ⅲa哌嗪衍生物为已知化合物，并可通过，如，将双(2-氯乙基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐 ＊＊＊ Ⅰ 其中， Ｉｎｄ为未取代或被ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ↑［２］或ＣＨ↓［２］Ｒ↑［２］单取代或多取代的吲哚－３－基， Ｒ↑［１］为未被取代的或被ＣＮ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＡ或ＣＯＲ↑［２］单取代的苯并呋喃－５－基或２，３－二氢苯并呋喃－５－基，苯并二氢吡喃－６－基、苯并二氢吡喃－４－酮－６－基，３－苯并吡喃－６－基或苯并吡喃－４－酮－６－基， Ｑ为Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］， Ｚ为Ｎ或ＣＲ↑［３］， Ａ为Ｃ↓［１－６］烷基， Ｈａｌ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ， Ｒ↑［２］为ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ或ＮＡ↓［２］， Ｒ↑［３］为Ｈ、ＯＨ或ＯＡ ｍ为２、３或４。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H布特歇尔，C瑟福里德，G巴陶兹科，H戈莱尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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