哌嗪衍生物、含该类化合物的药物、其用途及制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式Ⅰ。 哌嗪衍生物，（其中Ｒ↓［ａ］、Ｙ↓［１］－Ｙ↓［３］和Ｅ如权利要求１定义）互变异构体、立体异构体，包括其混合物，及其盐，尤其是含有生理可接受酸或碱的盐，它们具有有效的药理可接受的性能，尤其是抑制聚集的作用，含有这些化合物的药物及其应用和制备它们的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及如下通式 的哌嗪衍生物，互变异构体，立体异构体，包括其混合物及其盐，特别是具有药物可接受的酸或碱的盐，它们具有有效的药理性能，尤其是抑制聚集作用的效果，本专利技术还涉及含这些化合物的药物组合物及其用途以及其制备方法。在上述通式I中的先决条件是假若Ra表示4-吡啶基时，则不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团，Y2表示1，3-或1，4-亚苯基，Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CM2CO-基团，Y2表示3-或4-亚哌啶基，Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基，(c)Y1表示-COCH2-基团，Y2表示1，4-亚苯基，Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基，当Ra表示吡啶基时，则Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-、-SO2-A2-、-A2-SO2-、-CO-A1-CO-、-CO-NR1-CO-、-CO-NR1-A2-、-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基团，其中R1表示氢原子，C1-5烷基、芳基-或芳基-C1-3-烷基，A1表示除了在氮原子的位置以外的，可任意被C1-5烷基、环己基-C1-3烷基、芳基或芳基-C1-3烷基或R1O-基团取代的正-C1-5亚烷基和A2表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3烷基取代的正-C1-4亚烷基，Y2表示亚苯基、亚环己基或亚吡啶基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中靠近氮原子的一个或两个亚甲基可被羰基取代，或Y2表示-NR1-B-或-O-B-基团，它是通过-NR1-基团的氮原子或以通过-O-B-基团的氧原子连接到Y1基团上的，其中R1如上定义和B表示亚苯基、亚环己基、亚哌啶基或亚吡啶基，亚哌啶基通过3-或4-位置连接到基团-NR1-或氧原子上，其中，靠近氮原子的亚甲基可另外被羰基取代，Y3表示-CO-、-A2-CO-、-CH2-CH(NHR2)-CO-、-NR2-A3-CO-、-O-A3-CO-或-CO-A3-CO-基团，其中R1和A2按上述定义，A3表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亚烷基和R2表示氢原子，C1-5烷基、芳基C1-3烷基、芳基、C1-5烷氧基羰基、C1-5链烷酰基、C1-5烷基磺酰基、芳基-C1-3烷基磺酰基或芳基磺酰基、可任意被芳基或芳基-C1-3-烷基取代的甲酰基、和通过基团A2连接到基团Y2上的-A2-CO-，通过-NR2-基团连接到基团Y2上的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2上的-O-A3-CO-，但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上，和E表示羟基、C1-6烷氧基、其中烷基部分可含1-3个碳原子的苯基烷氧基，其中C5-8环烷基部分可另外被-个或两个C1-3-烷基取代的C3-9环烷氧基，其中环烷基部分的3-或4位置上的亚甲基可被氧原子或亚氨基或C2-6链烷酰基取代的C5-8-环烷氧基，而亚氨基可任意地被烷基、苯基烷基或苯基烷氧基羰基取代，其中烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子，并且所述环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代，其中环链烯基部分可含4-7个碳原子的环链烯氧基、链烯氧基、苯基链烯氧基、炔氧基或苯基炔氧基，其先决条件是不与从带有双键或叁键的碳原子开始的氧原子连接，并且其中的链烯基和链炔基部分可各含3-5个碳原子，其中环烷基部分可含3-8个碳原子而烷氧基部分可含1-3个碳原子的环烷基烷氧基，总共具有8-10个碳原子的双环烷氧基，其中在双环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代，1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3表示氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基，R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷基或C5-7环烷氧基，或E表示天然氨基酸及其酯的α-氨基。在上述基团定义中提到的术语“芳基”、“苯基”或“亚苯基”，特别是指苯基或亚苯基，它们任选地被氟、氯、溴或碘原子、或烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基单、双或三取代，其中的取代基可相同或不同，并且上述的烷基和烷氧基部分可各含1-3个碳原子，天然氨基的酯表示C1-6烷基、C1-6链烯基、C5-7环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基酯如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、苯基或苄基酯。上述通式I的优选化合物，互变异构体，立体构体，包括其混合物及其盐是其中先决条件是如Ra表示4-吡啶基时，则不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团，Y2表示1，3-或1，4-亚苯基，Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团，Y2表示3-或4-亚哌啶基，Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基，(C)Y1表示-COCH2-基团，Y2表示1，4-亚苯基，Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基，Ra表示3-或4-吡啶基时，则Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基团，其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5亚烷基，其中，上述苯基和苯基烷基和苯基核可各自另外被羟基或甲氧基取代，Y2表示1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团，它们是通过-NR1-基团的氮原子而连接到Y1基团上和R1表示氢原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基和B表示1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚环己基、1，4-亚环己基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基，Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团，其中A2表示可任意被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-4-亚烷基，A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亚烷基和R2表示氢原子、C1-5烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基、C1-5烷氧基羰基或C1-5-链烷酰基，并且-A2-CO-基团是通过基团A2连接到Y2上而NR2-A3-CO-基团是通过-NR2基团连接到Y2上，-O-A3-CO-基团是通过氧原子连接到基团Y2上但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上，和E表示羟基、C1-6烷氧基，其中烷氧基部分可含1-3个碳原子的苯基烷氧基、C4-7环烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基团，其中R3表氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基，R4表示氢原子或本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的哌嗪衍生物，互变异构体，立体异构体包括其混合物及其盐Ｒ↓［ａ］－＊＊＊－Ｙ↓［１］－Ｙ↓［２］－Ｙ↓［３］－Ｅ （Ⅰ）其中先决条件是当Ｒ↓［ａ］表示４－吡啶基时，不可能同时（ａ）Ｙ↓［１］表示－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＣＨ（ ＣＨ↓［３］）ＣＯ－、－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＯ－基团，Ｙ↓［２］表示１，３－或１，４－亚苯基，Ｙ↓［３］表示－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］Ｃ Ｈ↓［２］ＣＯ－或－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ－基团和Ｅ表示羟基、甲氧基或乙氧基或（ｂ）Ｙ↓［１］表示－ＣＨ↓［２］ＣＯ－基团，Ｙ↓［２］表示３－或４－亚哌啶基，Ｙ↓［３］表示－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］ＣＯ－、或－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ－ 基团和Ｅ表示羟基或乙氧基，（ｃ）Ｙ↓［１］表示－ＣＯＣＨ↓［２］－基团，Ｙ↓［２］表示１，４－亚苯基，Ｙ↓［３］表示－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ－基团和Ｅ表示羟基或叔丁氧基，Ｒ↓［ａ］表示吡啶基，Ｙ↓［１］表示－ＣＯ－、 －ＣＯ－ＣＯ－、－Ａ↓［１］－ＣＯ－、－ＣＯ－Ａ↓［１］－、－ＳＯ↓［２］－Ａ↓［２］－、－Ａ↓［２］－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－Ａ↓［１］－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ↓［１］－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ↓［１］－Ａ↓［２］－、－ＣＯ－ＮＲ↓［１］－Ａ↓［２］－ＣＯ－或－ＣＯ－Ａ↓［２］－ＮＲ↓［１］－ＣＯ－基团，其中Ｒ↓［１］表示氢原子、Ｃ↓［１－５］烷基、芳基－或芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ａ↓［１］表示除了在氮原子的位置以外，任意地被Ｃ↓［１－５］烷基、环己基－Ｃ↓［１－３］－ 烷基－、芳基－或芳基－Ｃ↓［１－３］烷基或Ｒ↓［１］Ｏ－基团取代的正－Ｃ↓［１－５］亚烷基，和Ａ↓［２］表示任意地被Ｃ↓［１－５］烷基、芳基或芳基－Ｃ↓［１－３］烷基取代的正－Ｃ↓［１－４］亚烷基，Ｙ↓［２］表示亚苯基、亚环己基或亚 吡啶基、３－亚哌啶基、４－亚哌啶基或１，４－哑哌嗪基，其中邻近氮原子的一个或两个亚甲基可被羰基取代，或Ｙ↓［２］表示－ＮＲ↓［１］－Ｂ－或－Ｏ－Ｂ－基团，它是通过－ＮＲ↓［１］－基团的氮原子或以通过－Ｏ－Ｂ－的氧原子连接到Ｙ↓［１］基团上的，其中Ｒ↓［１］如上定义和Ｂ表示亚苯基、亚环己基，亚哌啶基或亚吡啶基，亚哌啶基通过３－或４－位置连接到基团－ＮＲ↓［１］－或氧...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赫尔穆特皮珀，沃尔克哈德奥斯特尔，弗兰克希梅尔巴克，冈特林茨，布赖恩古思，约翰尼斯韦森伯格，
申请(专利权)人：卡尔托马博士公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]