内皮素受体拮抗剂制造技术

＊＊＊ Ⅰ 新的式Ⅰ化合物及其盐具有内皮素受体拮抗性质，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｘ如权利要求１所定义。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
内皮素受体拮抗剂本专利技术涉及式I化合物及其盐：其中X   是饱和的、完全或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被N置换和/或1-2个碳原子可以被1-2个氧原子和/或1-2个硫原子置换，但是其中最多3个碳原子被置换，并且其中还可以出现亚烷基链和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亚烷基链的CH2基团还可以被C＝O基团置换，A   是具有1-6个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子置换，或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且还有1-7个氢原子可以被F置换，R1  是H或A，R2  是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3  是Ar，R4和R4′彼此独立地为H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar  是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基团：-->该基团是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此独立地为R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8  是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E   是CH2或O，D   是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m   是0、1或2，n   是1或2。在WO93/08799中公开了具有1，2-二氢化茚和茚母核结构的类似化合物，在WO94/14434中公开了具有吲哚环系的类似化合物，在EP0526708A1中公开了嘧啶衍生物，并且在EP0617001A1中公开了苯基和萘基化合物。本专利技术是基于发现了具有有用性质的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。已发现式I化合物及其盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性。特别是， 它们显示出内皮素受体拮抗性质，因此可以用于治疗例如下列疾病：高血压、心机能不全、冠心病、肾、脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺高压、炎症、哮喘、前列腺增生、内毒素休克以及服用例如环孢菌素等物质后引起的并发症，并且这些化合物还可以治疗与内皮素活性有关的其它疾病。这些化合物尤其对内皮素亚型ETA和ETB具有高亲和力。这些作用可以在体外或体内经常规方法测定，例如下列文献所述方法：P.D.Stein等，-->J.Med.Chem.37，1994，329-331和E.Ohlstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，1994，8052-8056。测定降压作用的合适方法在例如下列文献中已有描述：M.K.Bazil等，J.Cardiovasc.Pharmacol.22，1993，897-905和J.Lange等，Lab Animal20，1991，Appl.Note1016。式I化合物可以用作人用和兽用药的活性成分，特别是用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病，尤其是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式I化合物及其盐，以及这些化合物及其盐的制备方法，其特征在于：(a)将式II化合物直接与式III化合物反应，或者在将羟基转化为阴离子之后与式III化合物反应：其中R1和X如权利要求1所定义，其中Q   是Cl、Br、I或游离的或活性官能改性的OH基团和R2和R3如权利要求1所定义，和/或通过下列方法，将式I化合物中R1、R2和/或R3基团中的一个或多个转化为一个或多个其它的R1、R2和/或R3基团：i)将硝基还原成氨基，-->ii)将酯基水解成羧基，iii)通过还原胺化作用将氨基转化为烷基化的氨基，iv)将羧基转化为磺酰氨基羰基，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。所有几次出现的基团例如R4和R8的含义是彼此独立的。在上式中，A具有1-6个碳原子，优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，也可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。E优选为O，还优选为CH2。D优选为CH2，羰基也是同样优选的。X优选为 -CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，还优选为-CH＝N-NH-CO-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2- or -O-CO-NH-CO-m尤其是0，还优选为1和2。n优选为1，还优选为2。Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。Ar是未取代的苯基，优选-如上所述-一取代的苯基，特别优选的是苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基-->苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-或间-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-苄氧羰基苯基、邻-、间-或对-(羧甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基乙氧基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(二氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-丙酰基苯基、邻-、间-或对-丁酰基苯基、邻-、间-或对-戊酰基苯基、邻-、间-或对-(苯磺酰氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对-甲基亚磺酰基苯基、邻本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ是饱和的、完全或部分不饱和的３－至４－元亚烷基链，其中１－３个碳原子可以被Ｎ置换和／或１－２个碳原子可以被１－２个氧原子和／或１－２个硫原子置换，但是其中最多３个碳原子被置换，并且其中还可以出现 亚烷基链和／或其中的氮可以被Ａ，Ｒ↑［８］和／或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４′］一－、二－或三－取代，并且其中亚烷基链的ＣＨ↓［２］基团还可以被Ｃ＝Ｏ基团置换，Ａ是具有１－６个碳原子的烷基，其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ或Ｓ原子置换，或 者被－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［４′］－基团置换，并且还有１－７个氢原子可以被Ｆ置换，Ｒ↑［１］是Ｈ或Ａ，Ｒ↑［２］是ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＮ、１Ｈ－四唑－５－基或ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，Ｒ↑［３］是Ａｒ，Ｒ↑［４］和Ｒ↑ ［４′］彼此独立地为Ｈ、具有１－６个碳原子的烷基或苄基，Ａｒ是未取代的或者被Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］一－、二－或三取代的苯基或萘基，或者是下式基团：＊＊＊该基团是未取代的或者在苯基部分被Ｒ↑［５］或Ｒ↑［６］一取代或二 取代，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此独立地为Ｒ↑［４］、ＯＲ↑［４］、Ｈａｌ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＨ↓［２］Ｆ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４′］、ＮＨＣＯＲ↑［４］、ＣＮ、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ ↑［４］、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＲ↑［４］、ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［２］、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↑［４］或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］，Ｒ↑［８］是未取代的或者被Ａ、ＯＲ↑［１］、Ｎ Ｒ↑［４］Ｒ↑［４′］或Ｈａｌ一－、二－或三取代的苯基或萘基，Ｅ是ＣＨ↓［２］或Ｏ，Ｄ是羰基或［Ｃ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４′］）］↓［ｎ］，Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｍ是０、１或２，ｎ是１或２。...

【技术特征摘要】
DE 1995-8-16 19530032.71.式I化合物及其盐：其中X   是饱和的、完全或部分不饱和的3-至4-元亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被N置换和/或1-2个碳原子可以被1-2个氧原子和/或1-2个硫原子置换，但是其中最多3个碳原子被置换，并且其中还可以出现亚烷基链和/或其中的氮可以被A，R8和/或NR4R4′一-、二-或三-取代，并且其中亚烷基链的CH2基团还可以被C＝O基团置换，A   是具有1-6个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子置换，或者被-CR4＝CR4′-基团置换，并且还有1-7个氢原子可以被F置换，R1  是H或A，R2  是COOR4、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO2R8，R3  是Ar，R4和R4′彼此独立地为H、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，Ar  是未取代的或者被R5、R6或R7一-、二-或三取代的苯基或萘基，或者是下式基团：该基团是未取代的或者在苯基部分被R5或R6一取代或二取代，R5、R6和R7彼此独立地为R4、OR4、Hal、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、NO2、NR4R4′、NHCOR4、CN、NHSO2R4、COOR4、COR4、CONHSO2R8、O(CH2)nR2、OPh、O(CH2)nOR4或S(O)mR4，R8  是未取代的或者被A、OR1、NR4R4′或Hal一-、二-或三取代的苯基或萘基，E   是CH2或O，D   是羰基或[C(R4R4′)]n，Hal是F、Cl、Br或I，m   是0、1或2，n   是1或2。2.按照权利要求1的式I化合物a)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基  氧)乙酸；b)2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚-5-基  氧)-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多斯科，M奥伯沃德，W迈德斯奇，W克劳迪亚，CJ斯克米格斯，M科里斯塔勒，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]