内皮素受体拮抗剂制造技术

＊＊＊ Ⅰ 新的式Ⅰ化合物及其盐显示出内皮素受体拮抗剂性质，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、－Ａ＝Ｂ－Ｃ＝Ｄ－、Ａｒ和Ｘ如说明书中所定义。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I化合物及其盐 其中-A＝B-C＝D-是-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中1或2个CH基团还可以被N置换，Ar是未取代的或者被下列基团一-、二-或三取代的Ph或萘基H、Hal、Q、具有最多6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO2、NR4R5、NHCOR4、CF3、OCF3、CN、OR4、COOR4、(CH2)nCOOR4、(CH2)nNR4R5、-N＝C＝O或NHCONR4R5，R1、R2和R3彼此独立地为不存在、或者为H、Hal、Q、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5彼此独立地为H或Q，或者二者结合在一起为-CH2-(CH2)n-CH2-，Q是具有1-6个碳原子的烷基，Ph是苯基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2或3，其中不包括下列物质4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺。在EP 0558258 A1、EP 0569193 A1和WO 94/27979中公开了类似的化合物。4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺描述于Khim.Geterotsikl.Soedin.(1968)，5，812-14中，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺描述于Zh.Obshch Khim.(1954)，24，133-136中。但是未见有关这些化合物的药学作用的描述。本专利技术是基于发现了具有有用性质的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。已发现式I化合物及其盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性。特别是，它们显示出内皮素受体拮抗性质，因此可以用于治疗例如下列疾病高血压、心机能不全、冠心病、肾、脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺性高血压、炎症、哮喘、前列腺增生、内毒素休克以及服用例如环孢菌素等物质后引起的并发症，并且这些化合物还可以治疗与内皮素活性有关的其它疾病。这些化合物尤其对内皮素受体亚型ETA和ETB具有高亲和力。这些作用可以在体外或体内经常规方法测定，例如下列文献所述方法P.D.Stein等，J.Med.Chem.37，1994，329-331和E.Ohlstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91，1994，8052-8056。降压作用在下列文献中已有描述M.K.Bazil等，J.Cardiovasc.Pharmacol.22，1993，897-905和J.Lange等，Lab Animal 20，1991，Appl.Note 1016。式I化合物可以用作人用和兽用药的活性成分，特别是用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病，尤其是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式I化合物及其盐，以及这些化合物及其盐的制备方法，其特征在于(a)将式II化合物与式III化合物反应 其中-A＝B-C＝D-、R1、R2、R3和X如上所定义，Ar-SO2-EIII其中E是Cl、Br、I或游离的或活性官能修饰的OH基团和Ar如上所定义，或者(b)为了制备其中X是S的式I化合物和4-甲基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，4-硝基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)苯磺酰胺，将IV化合物与亚硫酰氯或其活性衍生物反应 其中-A＝B-C＝D-、Ar、R1、R2和R3如上所定义，或者(c)为了制备其中X是O的式I化合物，将式V化合物还原 其中-A＝B-C＝D-、Ar、R1、R2和R3如上所定义，和/或通过下列方法，将式I化合物中R1、R2和/或R3基团中的一个或多个转化为一个或多个其它的R1、R2和/或R3基团i)将硝基还原成氨基，ii)用氰基置换溴取代基，iii)将氰基水解成羧基，iv)酯化羧基，v)通过还原胺化作用将氨基转化为烷基化的氨基，或者vi)将氨基酰化，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。如果没有另外指明，上下文中的基团或参数-A＝B-C＝D-、Ar、R1-R5、Q、Ph、X、Hal和n的含义同式I至V下所述。在上式中，Q具有1-6个碳原子，优选1、2、3或4个碳原子。Q优选为甲基，也可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基，也可以是1-戊烯基或1-己烯基。Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。Ar是未取代的苯基或萘基，优选-如上所述-一取代的苯基或萘基，特别优选的是苯基、邻-或间-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-苯基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-或间-硝基苯基、邻-或间-氨基苯基、邻-、间-或对-甲氨基苯基、邻-、间-或对-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻、间-或对-(N-吡咯烷基)苯基、邻-、间-或对-(N-哌啶子基)苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(羧甲基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基甲基)苯基、邻-、间-或对-(甲氧羰基乙基)苯基、邻-、间-或对-(氨甲基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基甲基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、邻-、间-或对-(N-吡咯烷基甲基)苯基、邻-、间-或对-(N-哌啶子基甲基)苯基、邻-、间-或对-异氰酸酯基苯基、邻-、间-或对-氨基甲酰基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基，还优选萘基、5-甲基萘基、5-乙基萘基、5-丙基萘基、5-异丙基萘基、5-叔丁基萘基、5-三氟甲基萘基、5-苯基萘基、5-羟基萘基、5-硝基萘基、5-氨基萘基、5-N-甲基氨基萘基、5-N，N-二甲基氨基萘基、5-乙酰氨基萘基、5-(三氟甲氧基)萘基、5-氰基萘基、5-(N-吡咯烷基)萘基、5-(N-哌啶子基)萘基、5-甲氧基萘基、5-乙氧基萘基、5-羧基萘基、5-甲氧羰基萘基、5-乙氧羰基萘基、5-(羧甲基)萘基、5-(甲氧羰基甲基)萘基、5-(乙氧羰基甲基)萘基、5-(氨甲基)萘基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ化合物及其盐：其中基团还可以被Ｎ置换，是未取代的或者被下列基团一－、二－或三取代的Ｐｈ或萘、Ｈａｌ、Ｑ、具有最多６个碳原子的链烯基、Ｐｈ、ＯＰｈ、、，、，，Ｑ是具有１－６个碳原子的烷基，Ｐｈ是苯基，，，ｎ是１、２或３，其中不包括下列物质４－甲基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺，４－硝基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺和４－氨基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺。２．ａ）５－溴－２－乙基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺；ｂ）２，５－二氯－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺；ｃ）５－溴－２－丙基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺；ｄ）５－二甲氨基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）萘磺酰胺；ｅ）５－二甲氨基－Ｎ－［　６－甲基－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）］萘磺酰胺；ｆ）５－二甲氨基－Ｎ－［４－溴－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）］萘磺酰胺；ｇ）５－二甲氨基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－４－基）萘磺酰胺；ｈ）５－二甲氨基－Ｎ－（１，２，５－噁二唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－基）萘磺酰胺；ｉ）５－二甲氨基－Ｎ－（１，２，５－苯并噁二唑－５－基）－１－萘磺酰胺；ｊ）５－二甲氨基－Ｎ－（６－溴－７－甲基－１，２，５－苯并噁二唑－５－基）－１－萘磺酰胺；ｋ）２－苯基－Ｎ－（２，１，３－苯并噻二唑－５－基）苯磺酰胺。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M奥博沃德，W米德斯基，D多尔斯克，C威尔姆，C斯克米特吉斯，M克里斯塔德里尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]