【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用来抑制一般性氨基酸调控阻遏2激酶("gcn2")的化合物和方法。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和用所述组合物治疗各种障碍的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、gcn2(一般性氨基酸调控阻遏2)是普遍表达的蛋白质激酶，其牵涉于真核生物对氨基酸缺乏的细胞应答(castilho et al.,2014)中。细胞缺乏一种或多种氨基酸导致未负载的同工转运rnas(trnas)蓄积，其被gcn2直接结合，导致丝氨酸51上的真核起始因子2α(eif2α)激酶活化和磷酸化(wek et al.,1989；dong et al.,2000)。eif2α的磷酸化使得蛋白质翻译开始，其导致大多数mrnas翻译的减少，导致减少的氨基酸整体利用。同时，eif2α磷酸化增加在其5’未翻译区域(5’-utrs)含有某些上游开放阅读框的特定亚型mrnas比如哺乳动物转录因子atf4(vattem and wek,2004)的翻译，其促进蛋白质稳态的恢复。因此gcn2是细胞应答氨基酸消耗的命运的关键决定因素。
2、诱导对氨基酸缺乏的细胞应答日益成为调节哺乳动物免疫系统的重要机理，在某些疾病情况包括癌症和自身免疫中尤其如此。在这些情况下控制免疫应答所牵涉的各种免疫抑制性细胞类型，包括致耐受性树突状细胞、骨髓来源的抑制性细胞(mdscs)、致耐受性/m2巨噬细胞和癌细胞自身，各自已被报告利用氨基酸消耗来抑制t-细胞应答(munn etal.,2004；munn et al.,2005；rodri
3、初期癌症需要躲避宿主抗癌免疫性才能发展(corthay,2014)。这能够实现如下：调节肿瘤抗原呈递和/或用肿瘤免疫逃避机理来主动抑制免疫攻击。已在各种肿瘤类型的大部分癌症患者中观察到氨基酸异化酶比如ido和arg1的高表达，在癌细胞本身当中和在肿瘤、肿瘤引流淋巴结和/或外周循环中蓄积的免疫抑制性宿主细胞类型均如此(uyttenhove et al.,2003；pilotte et al.,2012；zea et al.,2005)。因此氨基酸消耗可以是强大且广泛的遏制抗癌免疫的免疫逃避机制。与之一致地，已经在数种同系基因的小鼠肿瘤模型中确定在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中的氨基酸消耗是对现有免疫肿瘤学试剂(包括检查点受体阻断抗体)的抗性机制(holmgaard et al.,2013；spranger et al.,2014)。在此基础上，ido和tdo的抑制剂目前在癌症临床试验中进展而额外氨基酸异化酶的抑制剂则处于临床前开发中。相应地，gcn2的抑制剂还可以通过破坏氨基酸消耗在免疫系统中的结点效应物信号来用于癌症治疗并且使得抗癌免疫应答有效。gcn2的基因切除在标准生长条件下的小鼠中良好耐受(zhang et al.,2002)，并且gcn2的抑制剂可以具有比单独氨基酸异化酶的抑制剂更广泛的效用，原因是gcn2响应数种不同氨基酸的消耗。
4、此外，与正常组织相比，已在各种人类肿瘤中观察到gcn2活化和过表达(ye etal.,2010；wang et al.,2013)。gcn2的消耗在体外减少在严重氨基酸或葡萄糖消耗的情况下小鼠胚胎成纤维细胞和人类癌细胞的生长，并且在小鼠中阻断人类肿瘤异种移植物的生长(ye et al.,2010)。因此gcn2抑制剂可以具有直接抗癌效果，原因是其频繁破坏肿瘤微环境中的营养供给。
5、出于这些原因，需要开发治疗癌症有效且选择性的gcn2抑制剂，其是单一试剂或与例如抗-ctla4和抗-pd1/pd-l1检查点阻断抗体组合。
技术实现思路
0、专利技术概要
1、目前发现本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物是有效的gcn2激酶抑制剂。所述化合物具有通式i：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文定义和描述。
4、本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物用于治疗与牵涉gcn2激酶的信号转导途径调节有关的各种疾病、障碍或病况。所述疾病、障碍或病况包括本文描述的那些。
5、本专利技术提供的化合物还用于研究在生物学和病理学现象中的gcn2酶；研究身体组织中发生的细胞内信号转导途径；和比较评价新gcn2抑制剂或激酶、信号转导途径和细胞因子体外或体内水平的其它调节剂。
6、某些实施方式的详述
7、1.本专利技术某些实施方式的一般描述：
8、本专利技术化合物及其组合物可用作gcn2蛋白质激酶的抑制剂。在某些实施方式中，提供的化合物抑制gcn2。
9、在某些实施方式中，本专利技术提供式i化合物：
10、
11、或其药学上可接受的盐，其中：
12、环a选自3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环，或
13、het，其中het是具有1-2个独立选自氮、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物：
2.权利要求1的化合物，其中环A是Het。
3.权利要求1的化合物，其中环B是
4.权利要求1的化合物，其中环C是
5.权利要求1的化合物，其中各R1独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R。
6.权利要求1的化合物，其中各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，或具有1-4个独立选自
7.权利要求1的化合物，其中R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
8.权利要求1的化合物，其中R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环。
9.权利要求1的化合物，其中环B是和环C是任选地：
10.权利要求1的化合物，其中环B是和环C是任选地：
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中m是1、2、3、4或5，尤其是1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式之一：
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1-4描述的那些，或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含根据权利要求1至13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、助剂或媒介物。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备药物，所述药物用于在患者或生物学样品中抑制GCN2，
...【技术特征摘要】
1.式i化合物：
2.权利要求1的化合物，其中环a是het。
3.权利要求1的化合物，其中环b是
4.权利要求1的化合物，其中环c是
5.权利要求1的化合物，其中各r1独立地是氢，卤素，-cn，-c(o)r，-c(o)or，-c(o)n(r)2，-c(o)n(r)s(o)2r，-c(o)n＝s(o)(r)2，-n(r)2，-n(r)c(o)r，-n(r)c(o)n(r)2，-n(r)c(o)or，-n(r)s(o)2r，-n(r)s(o)2n(r)2，-or，-on(r)so2r，-p(o)(r)2，-sr，-s(o)r，-s(o)2r，-s(o)(nh)r，-s(o)2n(r)2，-s(nh2)2(o)oh，-n＝s(o)(r)2，-c(r)2s(＝o)(＝nh)r，-c(r)2nhso2ch3，-cd3，-cd2n(r)s(o)2r，或r。
6.权利要求1的化合物，其中各r2独立地是氢，卤素，-cn，-c(o)n(r’)2，-or’，-n(r’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自c1-3脂族，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
7.权利要求1的化合物，其中r3是氢，卤素，-c...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·百利，M·布莱奇，JD·凯瑞尔，J·多德，S·杜兰特，M·S·伊诺，G·埃泰克塞巴里尔艾贾迪，S·埃弗里特，D·弗雷斯，S·凯利，R·克内戈泰尔，I·摩卡尔金，M·莫蒂默尔，K·诺斯，F·保利奇斯，R·布林，A·拉瑟福德，PH·斯托克，H·C·特温，肖玉方，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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