取代哌啶衍生物和含它们的药物制造技术

＊＊＊ （１） 发明专利技术了下面的通式（１）表示的取代派啶衍生物，其中Ｒ↑［１］为至少含１个取代基的芳基或杂芳基，Ｒ↑［２］为烷基，烯基或芳烷基，Ｒ↑［３］为氢或烷基，Ｒ↑［４］为氢，烷基，或至少含１个取代基的芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或杂芳烷基，或它们的盐。还发明专利技术了包括该化合物的药物。该化合物具有优秀的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，并抑制反射性膀胱收缩，因而可用于预防和治疗泌尿道疾病，例如用于预防和治疗频尿。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代哌啶衍生物和它们的盐，特别涉及具有抗胆碱能作用和钙拮抗功能的取代哌啶衍生物和它们的盐类，它们可用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，例如可用于预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。为了预防和治疗泌尿道疾病，例如在预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿时，需要使用对反射性膀胱收缩有抑制作用的药物。作为抑制反射性膀胱收缩的药物有奥昔布宁盐酸盐、丙哌维林盐酸盐、Vamicamide和在日本专利申请特许公开92921/1994、135958/1994和Wo93/16048中报道的化合物。不过，已经发现的常规化合物对于反射性膀胱收缩的抑制作用不充分。提供可以有效地抑制反射性膀胱收缩的化合物，而且该化合物可以用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，是本专利技术的目的。依前述观点，本专利技术进行了广泛的研究。结果是，本专利技术合成了通式(1)代表的新取代哌啶衍生物，这将在后面描述，本专利技术还发现这类化合物具有抗胆碱能作用和钙拮抗作用，因而可以有效地抑制反射性膀胱收缩并用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，正是这些结果导致完成了本专利技术。按照本专利技术，提供了下面的通式(I)代表的取代哌啶衍生物或其盐 其中R1为含至少一个取代基的芳基或杂芳基，R2为烷基、烯基或芳烷基，R3为氢或烷基，R4为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，它们可有至少一个取代基。按照本专利技术，这里还提供了包括取代哌啶衍生物或它们的盐作为活性组分的药物。按照本专利技术，这里进一步提供了含取代哌啶衍生物或它们的盐类和可以存用载体的药物组合物。按照本专利技术，还进一步提供了取代哌啶衍生物或它们的盐作为药物的用途。按照本专利技术，仍然进一步提供了治疗泌尿道疾病的方法，该方法包括服用有效量的取代哌啶衍生物或它们的盐。本专利技术的取代哌啶衍生物(I)或它们的盐具有优秀的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，并能有效地抑制反射性膀胱收缩，因而可用于预防和治疗泌尿道疾病，例如预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患，夜遗尿，反复性膀胱疾患，由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。从后面详细描述的本专利技术的优选的具体化实例及后面附上的权利要求可以导致的对本专利技术的更好的理解，从而不难评价本专利技术的上面的和其它的目标，特色和优点。本专利技术的取代哌啶衍生物用通式(1)表示。通式(1)中R1表示的芳基的例子包括苯基和萘基，杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基嘧啶基和吡嗪基。R1代表的芳基或杂芳基上可能的取代基的例子包括卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，链酰氧基，硝基和磺酰胺基。在这些基中，优选的是在芳基或杂芳基上取代1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、苄氧基、氰基、苯甲酰基、C1-6链酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6链酰氧基、硝基以及磺酰胺基。更优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基。进一步优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基。最优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、甲基，三氟甲基和甲氧基。对于R1而言，优选为至少含一个上述取代基的芳基或杂芳基，而至少含一个上述取代基的苯基、噻吩基或吡啶基尤其优选。R2表示的烷基的例子包括C1-8直链、支链、环状和环状一直链烷基。C1-8直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的例子包括异丙基、异丁基、仲丁基、3-戊基和2-乙基己基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状一直链烷基的例子包括环丙基甲基、环己基甲基。在这些基中，支链或环烷基尤其优选。R2表示的烯基的例子包括C2-6烯基。烯基中的特别的例子包括乙烯基和烯丙基，其中乙烯基特别优选。R2表示的芳烷基包括苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基。在这类基中，苯基-C1-6烷基优先，苄基尤其优选。R3表示的烷基的例子包括C1-6烷基。它们的特殊例子包括甲基和乙基，直链或支链丙基、丁基、戊基和己基。在这些基中，甲基尤其优选。对于R3来说氢原子或甲基尤其优选。作为R4代表的烷基，优选C1-6烷基。它们的例子包括甲基、乙基、直链或支链丙基、丁基、戊基和己基。芳基的例子包括苯基和萘基。杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。芳烷基的例子包括苯基-C1-6烷基。它们的特殊例子包括苄基、苯乙基和苯丙基。杂芳基的例子包括杂芳基-C1-6烷基。它们的特殊例子包括吡啶甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基、嘧啶乙基和吡嗪乙基。芳烯基的例子包括苯基-C1-6烯基。它们的特殊例子包括苯乙烯基、肉桂基。可能取代在R4代表的芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基上的取代基包括1至3个取代基，这些取代基选自C1-6烷氧基、卤原子、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧羰基。C1-6烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，其中甲氧基最优选。C1-6烷氧羰基的例子包括甲氧羰基和乙氧羰基，以甲氧羰基最优选。作为R4，氢原子、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、苯基-C2-6烯基或吡啶-C1-6烷基(其中苯烷基、苯烯基或吡啶烷基上可以取代1至3个取代基，这些取代基选自C1-6烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、和C1-6烷氧羰基)尤其优选。根据本专利技术，对取代哌啶衍生物(I)的盐不加特别限定。只要是可以药用的盐即可。它们的例子包括有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐。由于取代哌啶衍生物(1)含不对称碳原子，所以存在立体异构体。本专利技术包括所有这些异构体。进一步说，取代哌啶衍生物(1)可以以溶剂化的形式存在，典型的是水合物。按照本专利技术，取代哌啶衍生物(1)例如可以按照下面的制备方法1-5制备。制备方法1 其中R1至R4的定义同上，R5为低级烷基，M为碱金属或MgX，其中X为卤原子。按照制备方法1，化合物(3)或化合物(3-1)与α-酮酯(2)缩合(第一步)，化合物(5)接着与形成的缩合物(4)反应(第二步)，制得本专利技术的化合物(1)。化合物(4)还可通过化合物(4-1)与R3X反应制得(第三步)。第一步中使用的α-酮酯(2)可以按照J.O.C，46，213(1981)或Synthetic Communication，11，943(1981)中描述的方法制备。另外，化合物(3)可以按照Organic Reaction，4，174(1948)中描述的方法制备。第三步反应可以在有溶剂或没有任何溶剂的条件下完成。对使用的溶剂不加任何限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如四氢呋喃和二恶烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；醇类，例如乙醇、丁醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇；和亚砜类，例如二甲基亚砜。反应温度为室温至回流温度。反应时间为0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）表示的取代哌啶衍生物或它们的盐：其中Ｒ１为至少有一个取代基的芳基或杂芳基，Ｒ２为烷基、烯基或芳烷基，Ｒ３为氯或烷基，Ｒ４为氢、烷基或至少含１个取代基的芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基。２．权利要求１的化合物，其中Ｒ１为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，这些基可以有１至３个取代基，这些取代基选自卤素，卤代Ｃ１－６烷基，Ｃ１－６烷基，Ｃ１－６烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，ｃ１－６链酰基，氨基甲酰基，羧基，Ｃ１－６链酰氧基，硝基和磺酰胺基；Ｒ２为ｃ１－８直链、支链、环状或环状－直链烷基，Ｃ２－６烯基，或苯基ｃ１－６烷基；Ｒ３为氢或Ｃ１－６烷基；Ｒ４为氢，Ｃ１－６烷基，苯基，苯基ｃ１－６烷基，苯基Ｃ２－６烯基，或吡啶Ｃ１－６烷基，其中，除氢原子和ｃ１－６烷基外，其它基团可以被１至３个取代基取代，这些取代基选自ｃ１－６烷氧基，卤原子，氰基，羟基，硝基，氨基，Ｃ１－６烷氨基，及Ｃ１－６烷氧羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈田知巳，昆野宫士子，海宝辉光，石川真砂，高桥美纪，水野博之，本田晴义，佐藤进，松田秀明，
申请(专利权)人：爱斯制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]