具有内皮素受体拮抗效应的2,1,3-苯并噻(噁)二唑衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或一种环化的互变异构形式，其中Ｒ为（ｉ），（ｉｉ）或（ｉｉｉ），ｎ为０，１或２；Ｘ指Ｏ或Ｓ，而Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有不同的含义。本发明专利技术还涉及具有内皮素受体拮抗性能的这些化合物的（Ｅ）异构体和盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,1,3－苯并噻(噁)二唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及式Ⅰ化合物或一种互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S，R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基，R2、R3、R4各自相互独立地是苯基，该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OA、CH2OH、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代，或为如下基团 其中R2还可以为A或环烷基，R5为苯基，该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代，A为具有1-6个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以用O或S原子或用-CR6=CR6＇基团替代和/或1-7个H原子可以用F替代，D为羰基或〔C(R6R6＇)〕m，E为CH2、S或O，Y为O或S，R6和R6＇各自相互独立地为H、F或A，Hal为氟、氯、溴或碘，n为0、1或2，以及m为1或2。若式Ⅰ化合物以羧酸分离，则存在互变异构的闭环羟基内酯形式 若式Ⅰ化合物以盐(羧酸盐)形式得到，则得到开链互变异构体。类似化合物公开于WO95/05376中。本专利技术的目的是寻找具有有用性能的新型化合物，特别是那些能用于药物生产的化合物。已经发现式Ⅰ的化合物及其盐类具有非常有用的药理性能及良好的耐受性。特别是它们显示内皮素受体拮抗性能，因此可用于一些疾病的治疗，如高血压、心机能不全、冠心病、肾部、大脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺性高血压、发炎、哮喘、前列腺增生、内毒素休克及服用一些物质如环孢素后的并发症、及其它与内皮素活动有关的疾病。该化合物尤其显示对内皮素亚受体ETA和ETB的高亲和力。这些作用可用常规的体外或体内方法进行确定，例如P.D.Stein等在《医药化学杂志》1994年第37卷第329～331页和E.Ohlstein等在1994年《美国国家科学院院报》第91卷第8052～8056页所述。确定降压作用的适宜方法例如由M.K.Bazil等在1993年《心血管药理学杂志》第22卷第897～905页和J.Lange等在1991年《试验室动物》第20卷应用号1016上说明。式Ⅰ的化合物可以作为人药和兽药中的药物活性化合物，特别用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病，特别是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其盐，以及制备这些化合物及其盐的方法，其中a)R为 其特征在于使式Ⅱ化合物 其中R1、R3和X具有权利要求1中所述含义，而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式Ⅲ的化合物反应R2-(CH2)k-CHO Ⅲ其中R2具有权利要求1中所述含义，而k为0或1，然后使酯断裂，或者，为了制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中b)R为 使式Ⅳ化合物 其中R1、R4和X具有权利要求1所述含义，而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与上述式Ⅲ化合物反应，然后使酯断裂，或者，为了制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中c)R为 使式Ⅴ化合物 其中R3和R4具有权利要求1所述含义，而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式Ⅵ化合物反应， 其中R1和X具有权利要求1所述含义，而k为0或1，然后使酯断裂，和/或其特征在于，使式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3和/或R4通过例如如下方式转化为一个或多个基团R1、R2、R3和/或R4ⅰ)将硝基还原为氨基，ⅱ)酰基化或烷基化氨基，ⅲ)将氨基转化为磺酰氨基，和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐的一种。对于出现几次的所有基团，例如R3、R4或R5，它们的含义相互独立。对于X和Y而言，它们的含义同样相互独立。上下文中的基团或参数R、X、R1、R2、R3、R4、A、k和n具有对式Ⅰ-Ⅵ所示的含义，除非另有指明。在上式中，A为烷基且具有1-6，优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，还有乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，另外还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，以及三氟甲基，五氟乙基，烯丙基或丁烯基。环烷基优选为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。亚烷基优选为亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基和亚戊基或亚己基。酰基优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基，戊酰基或己酰基。E优选为O，还有CH2或S。D优选为CH2，但羰基也是优选的。Hal优选的是F、Cl或Br，但还优选为Ⅰ。R1优选为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧甲基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、氰基和甲酰基。R2、R3和R4各自相互独立地为未取代的苯基，或优选由氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基、N-丙基乙酰氨基、N-丁基乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、N-甲基乙磺酰氨基、N-乙基甲磺酰氨基、N-乙基乙磺酰氨基、N-丙基甲磺酰氨基、N-丙基乙磺酰氨基、N-丁基甲磺酰氨基、N-丁基乙磺酰氨基、苯磺酰氨基、(4-甲基苯基)磺酰氨基、脲基、甲基脲基、苯基脲基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲酰基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苯胺基、苯氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、苄基磺酰氨基、N,N-二甲基脲基、1-哌啶基-CONH-、1-吡咯烷基-CONH、羟基乙氧羰基氨基、甲氧基乙氧羰基氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基单取代的苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或一种互变异构的闭环形式，以及（Ｅ）异构体和所有异构体的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是＊＊＊Ｘ是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、亚烷基－Ｏ－Ａ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ酰基、ＳＯ↓［２］ＮＨ ↓［２］、ＳＯ↓［３］－Ａ、ＳＯ↓［２］ＮＨＡ、ＣＮ或甲酰基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］各自相互独立地是苯基，该苯基未被取代或由Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ－亚烷基－Ｒ↑［５］、Ａ、Ｓ－Ａ、Ｓ－ＯＡ、ＳＯ↓［２］Ａ、Ｓ－ＯＲ↑［５］、 ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨ酰基、ＮＨＳＯ↓［２］Ａ、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＮＡＳＯ↓［２］Ａ、ＮＡＳＯ↓［２］－Ｒ↑［５］、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ↓［２］、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、甲酰基、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ↑［５］、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ酰基、ＮＨＣＯＯＣＨ↓［２］Ｒ↑［５］、ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ↑［５］、ＮＨＣＯＯ－亚烷基－ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ↓［２］、１－哌啶基－ＣＯ－ＮＨ、１－吡咯烷基－ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＡ、ＣＨ↓［２］ＯＡ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ或ＣＨ↓［２］ＣＯＯＡ单取代或多取代，或为如下基团＊＊＊其中Ｒ↑［２］还可以为Ａ或环烷基，Ｒ↑［５］为苯基，该苯基未被取代或由Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ－Ａ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＮＨ酰基、ＮＨＳＯ↓［２］Ａ、ＮＡＳＯ↓［２］Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ ↓［２］、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、甲酰基、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ酰基、ＮＨＣＯＯ－亚烷基－ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ↓［２］、Ｎ－哌啶基－ＣＯ－ＮＨ、Ｎ－吡咯烷基－ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＡ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ或ＣＨ↓［２］ＣＯＯＡ单取代或多取代，Ａ为具有１－６个碳原子的烷基，其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可以 用Ｏ或Ｓ原子或用－ＣＲ↑［６］＝ＣＲ↑［６′］基团替代和／或１－７个Ｈ原子可以用Ｆ替代，Ｄ为羰基或［Ｃ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６′］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D多尔师，M奥斯瓦尔德，W米德尔斯基，C威姆，C施密特格斯，M克里斯塔德尔，S安泽利，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]