具有内皮素受体拮抗效应的2,1,3-苯并噻(噁)二唑衍生物制造技术

技术编号:484248 阅读:173 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** 本发明专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物或一种环化的互变异构形式,其中R为(i),(ii)或(iii),n为0,1或2;X指O或S,而R↑[1],R↑[2],R↑[3]和R↑[4]具有不同的含义。本发明专利技术还涉及具有内皮素受体拮抗性能的这些化合物的(E)异构体和盐。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
,1,3-苯并噻(噁)二唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及式Ⅰ化合物或一种互变异构的闭环形式,以及(E)异构体和所有异构体的盐 其中R是 或 X是O或S,R1是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO2、NH2、NH酰基、SO2NH2、SO3-A、SO2NHA、CN或甲酰基,R2、R3、R4各自相互独立地是苯基,该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、O-亚烷基-R5、A、S-A、S-OA、SO2A、S-OR5、SO2R5、NO2、NH2、NHA、NA2、NH酰基、NHSO2A、NHSO2R5、NASO2A、NASO2-R5、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR5、NHCOOA、NA酰基、NHCOOCH2R5、NHSO2CH2R5、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OA、CH2OH、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代,或为如下基团 其中R2还可以为A或环烷基,R5为苯基,该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、A、S-A、NO2、NH2、NHA、NA2、NH酰基、NHSO2A、NASO2A、NH(CO)NH2、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA2、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nOH、O(CH2)nOA、CH2OH、CH2OA、COOH、COOA、CH2COOH或CH2COOA单取代或多取代,A为具有1-6个碳原子的烷基,其中一个或两个CH2基团可以用O或S原子或用-CR6=CR6'基团替代和/或1-7个H原子可以用F替代,D为羰基或〔C(R6R6')〕m,E为CH2、S或O,Y为O或S,R6和R6'各自相互独立地为H、F或A,Hal为氟、氯、溴或碘,n为0、1或2,以及m为1或2。若式Ⅰ化合物以羧酸分离,则存在互变异构的闭环羟基内酯形式 若式Ⅰ化合物以盐(羧酸盐)形式得到,则得到开链互变异构体。类似化合物公开于WO95/05376中。本专利技术的目的是寻找具有有用性能的新型化合物,特别是那些能用于药物生产的化合物。已经发现式Ⅰ的化合物及其盐类具有非常有用的药理性能及良好的耐受性。特别是它们显示内皮素受体拮抗性能,因此可用于一些疾病的治疗,如高血压、心机能不全、冠心病、肾部、大脑和心肌局部缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺性高血压、发炎、哮喘、前列腺增生、内毒素休克及服用一些物质如环孢素后的并发症、及其它与内皮素活动有关的疾病。该化合物尤其显示对内皮素亚受体ETA和ETB的高亲和力。这些作用可用常规的体外或体内方法进行确定,例如P.D.Stein等在《医药化学杂志》1994年第37卷第329~331页和E.Ohlstein等在1994年《美国国家科学院院报》第91卷第8052~8056页所述。确定降压作用的适宜方法例如由M.K.Bazil等在1993年《心血管药理学杂志》第22卷第897~905页和J.Lange等在1991年《试验室动物》第20卷应用号1016上说明。式Ⅰ的化合物可以作为人药和兽药中的药物活性化合物,特别用于预防和/或治疗心脏、循环和血管疾病,特别是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其盐,以及制备这些化合物及其盐的方法,其中a)R为 其特征在于使式Ⅱ化合物 其中R1、R3和X具有权利要求1中所述含义,而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基,与式Ⅲ的化合物反应R2-(CH2)k-CHO Ⅲ其中R2具有权利要求1中所述含义,而k为0或1,然后使酯断裂,或者,为了制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐,其中b)R为 使式Ⅳ化合物 其中R1、R4和X具有权利要求1所述含义,而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基,与上述式Ⅲ化合物反应,然后使酯断裂,或者,为了制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐,其中c)R为 使式Ⅴ化合物 其中R3和R4具有权利要求1所述含义,而A为具有1-4个碳原子的烷基或苄基,与式Ⅵ化合物反应, 其中R1和X具有权利要求1所述含义,而k为0或1,然后使酯断裂,和/或其特征在于,使式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3和/或R4通过例如如下方式转化为一个或多个基团R1、R2、R3和/或R4ⅰ)将硝基还原为氨基,ⅱ)酰基化或烷基化氨基,ⅲ)将氨基转化为磺酰氨基,和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐的一种。对于出现几次的所有基团,例如R3、R4或R5,它们的含义相互独立。对于X和Y而言,它们的含义同样相互独立。上下文中的基团或参数R、X、R1、R2、R3、R4、A、k和n具有对式Ⅰ-Ⅵ所示的含义,除非另有指明。在上式中,A为烷基且具有1-6,优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基,还有乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基或叔丁基,另外还有戊基,1-、2-或3-甲基丁基,1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基,1-乙基丙基,己基,1-、2-、3-或4-甲基戊基,1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基,1-或2-乙基丁基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基,以及三氟甲基,五氟乙基,烯丙基或丁烯基。环烷基优选为环丙基,环丁基,环戊基或环己基。亚烷基优选为亚甲基,亚乙基,亚丙基,亚丁基和亚戊基或亚己基。酰基优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基,戊酰基或己酰基。E优选为O,还有CH2或S。D优选为CH2,但羰基也是优选的。Hal优选的是F、Cl或Br,但还优选为Ⅰ。R1优选为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧甲基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、氰基和甲酰基。R2、R3和R4各自相互独立地为未取代的苯基,或优选由氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基、N-丙基乙酰氨基、N-丁基乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、N-甲基乙磺酰氨基、N-乙基甲磺酰氨基、N-乙基乙磺酰氨基、N-丙基甲磺酰氨基、N-丙基乙磺酰氨基、N-丁基甲磺酰氨基、N-丁基乙磺酰氨基、苯磺酰氨基、(4-甲基苯基)磺酰氨基、脲基、甲基脲基、苯基脲基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲酰基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苯胺基、苯氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、苄基磺酰氨基、N,N-二甲基脲基、1-哌啶基-CONH-、1-吡咯烷基-CONH、羟基乙氧羰基氨基、甲氧基乙氧羰基氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基单取代的苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或一种互变异构的闭环形式,以及(E)异构体和所有异构体的盐:*** Ⅰ其中R是***X是O或S,R↑[1]是H、Hal、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO↓[2]、NH↓[2]、NH酰基、SO↓[2]NH ↓[2]、SO↓[3]-A、SO↓[2]NHA、CN或甲酰基,R↑[2]、R↑[3]、R↑[4]各自相互独立地是苯基,该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、O-亚烷基-R↑[5]、A、S-A、S-OA、SO↓[2]A、S-OR↑[5]、 SO↓[2]R↑[5]、NO↓[2]、NH↓[2]、NHA、NA↓[2]、NH酰基、NHSO↓[2]A、NHSO↓[2]R↑[5]、NASO↓[2]A、NASO↓[2]-R↑[5]、NH(CO)NH↓[2]、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR↑[5]、NHCOOA、NA酰基、NHCOOCH↓[2]R↑[5]、NHSO↓[2]CH↓[2]R↑[5]、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA↓[2]、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH↓[2])↓[n]COOA、O(CH↓[2])↓[n]COOH、O(CH↓[2])↓[n]OH、O(CH↓[2])↓[n]OA、CH↓[2]OA、CH↓[2]OH、COOH、COOA、CH↓[2]COOH或CH↓[2]COOA单取代或多取代,或为如下基团***其中R↑[2]还可以为A或环烷基,R↑[5]为苯基,该苯基未被取代或由Hal、OH、OA、A、S-A、NO↓[2]、NH↓[2]、NHA、NA↓[2]、NH酰基、NHSO↓[2]A、NASO↓[2]A、NH(CO)NH ↓[2]、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA↓[2]、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH↓[2])↓[n]COOA、O(CH↓[2])↓[n]COOH、O(CH↓[2])↓[n]OH、O(CH↓[2])↓[n]OA、CH↓[2]OH、CH↓[2]OA、COOH、COOA、CH↓[2]COOH或CH↓[2]COOA单取代或多取代,A为具有1-6个碳原子的烷基,其中一个或两个CH↓[2]基团可以 用O或S原子或用-CR↑[6]=CR↑[6′]基团替代和/或1-7个H原子可以用F替代,D为羰基或[C(R↑[6]R↑[6′]...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:D多尔师M奥斯瓦尔德W米德尔斯基C威姆C施密特格斯M克里斯塔德尔S安泽利
申请(专利权)人:默克专利股份有限公司
类型:发明
国别省市:DE[德国]

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