苯并噻(噁)二唑衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ新化合物或其互变异构的闭环形式，以及（Ｅ）异构体和所有异构体的盐，其中Ｒ代表式（１）基团，Ｘ代表Ｏ或Ｓ，而Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］或Ｒ↑［６］具有权利要求１中给出的意义。所述化合物表现出内皮素受体拮抗剂特性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I化合物 其中R是 X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5、R6彼此独立地为H、Hal、A、OA或R4，R4为-O-(CH2)n-Cy，Cy为具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中有1个或2个CH2可用O或S原子或-CR5＝CR5’基团替换，和/或有1-7个H原子可用F替换，R5和R5’在任一情况下都彼此独立地为H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n为0、1或2，或其互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐。如果式I化合物是作为羧酸分离到的，那么就存在互变异构的闭环羟基内酯形式 如果式I化合物是作为盐(羧酸盐)获得的，那么就获得了开链互变异构体。WO 95/05376公开了类似化合物。本专利技术的目的是，发现具有有价值的特性的化合物、尤其是可用于制备药物的化合物。已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理活性以及很好的可忍受性。尤其是，式I化合物及其盐表现出了内皮素受体拮抗活性，因此可用于治疗疾病，例如高血压、心机能不全、冠心病、肾缺血、脑缺血、心肌缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺动脉高血压、炎症、哮喘、前列腺肥大、内毒性休克、和某些物质如环孢菌素给药后所导致的并发症、以及其它与内皮素活性有关的疾病。本专利技术化合物特别表现出了对内皮素亚受体ETA和ETB的高度亲和力。这些活性可用常规体外或体内方法测定，例如P.D.Stein等人在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37，1994，329-331中描述的方法，和E.Ohlstein等人在《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)91，1994，8052-8056中描述的方法。例如M.K.Bazil等人在《心血管药理学杂志》(J.Cardiovasc.Pharmacol.)22，1993，897-905中和J.Lange等人在《实验室动物》(Lab Animal)20，1991，Appl.Note 1016中描述了用于测定高血压活性的合适方法。式I化合物可作为药物活性化合物用在人用和兽药用药物中，尤其用于预防和/或治疗心脏病、循环系统疾病和血管疾病、特别是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式I化合物及其盐、和制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，所述方法的特征在于，将式II化合物 其中R1、R5、R6和X的定义同上，且A是具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式III化合物反应 其中R2、R3、R4的定义同上，然后将生成的酯裂解，和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。对于所有出现两次或两次以上的基团，例如R3、R4或R5，每一次它们的含义都是彼此独立的。除非另外指出，否则上述和下述基团或参数R、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n都具有在式I-III下面所定义的含义。在上式中，A是具有1-6个、优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。A优选为甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基，还有三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或2-丁烯基。环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。Hal优选为F、Cl或Br，但也可以是I。R1优选为H、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、氰基、以及还有甲酰基。R2、R3、R5、R6在每一种情况下都彼此独立地为H、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基，还有羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基、N-丙基乙酰氨基、N-丁基乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、N-甲基乙磺酰氨基、N-乙基甲磺酰氨基、N-乙基乙磺酰氨基、N-丙基甲磺酰氨基、N-丙基乙磺酰氨基、N-丁基甲磺酰氨基、N-丁基乙磺酰氨基、苯基磺酰氨基、(4-甲基苯基)磺酰氨基、脲基、甲基脲基、苯基脲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲酰基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯氨基、苯氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、苄基磺酰氨基、N，N-二甲基脲基、1-哌啶基-CONH-、1-吡咯烷基-CONH-、羟基乙氧基羰基氨基、甲氧基乙氧基羰基氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧甲基、甲氧基羰基甲基或乙氧基羰基甲基。式I化合物可含有一个或多个手性中心，因此具有多种立体异构体形式。式I化合物包括所有这些立体异构体形式。特别优选式I化合物的Z异构体，即其中基团R中的C＝C双键呈Z构型的化合物。因此，本专利技术特别涉及其中至少有一个所述基团具有至少一个上述优选定义的式I化合物。本专利技术化合物中一些优选的基团可用下述子式Ia-Ie表示，这些子式与式I化合物相对应，并且在这些子式中，没有作更详细指定的基团具有在式I下面所定义的含义，但是在Ia中，R1是H，X是S，R2、R3、R4、R5彼此独立地为H、Hal、A或OA，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且R4是具有3-6个碳原子的环烷基，在Ib中，R1是H，X是O，R2、R3、R4、R5彼此独立地为H、Hal、A或OA，A是具有1-6个碳原子的烷基，并且R4是具有3-6个碳原子的环烷基，式I化合物以及用于制备它们的原料可通过本身已知的方法制得，例如在文献中记载的方法(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中描述的方法)，即，可在已知的并且适于进行上述反应的反应条件下进行反应而制得。在这种情况下，可使用本身是已知的、但并没有在本说明书中较详细描述的各种方法。如果需要的话，也可以就地生成原料，这样原料就不用从反应混合物中分离出，而是直接进一步反应以生成式I化合物。可优选通过将式II化合物与式III化合物反应，然后将生成的酯裂解来制备式I化合物。该反应通常在惰性溶剂中、优选在碱存在下进行。合适的碱有，例如醇钾或醇钠，例如甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。特别优选的溶剂是下述醇。根据所采取的反应条件，反应时间为几分钟到14天；反应温度约为0℃-150℃，通常为20℃-130℃。合适的惰性溶剂有，例如烃如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊其中Ｒ是＊＊＊Ｘ是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ或Ａ，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］彼此独立地为Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ或Ｒ↑［４］，Ｒ↑［４］为－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］－Ｃｙ，Ｃｙ为具有３－８个碳原子的环烷基，Ａ是具有１－６个碳原子的烷基，其中有１个或２个ＣＨ↓［２］可用Ｏ或Ｓ原子或－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［５’］基团替换，和／或有１－７个Ｈ原子可用Ｆ替换，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５’］在任一情况下 都彼此独立地为Ｈ、Ｆ或Ａ，Ｈａｌ是氟、氯、溴或碘，ｎ为０、１或２，或其互变异构的闭环形式，以及（Ｅ）异构体和所有异构体的盐。

【技术特征摘要】
DE 1997-7-23 19731571.21.式I化合物其中R是X是O或S，R1是H、Hal、OA或A，R2、R3、R5、R6彼此独立地为H、Hal、A、OA或R4，R4为-O-(CH2)m-Cy，Cy为具有3-8个碳原子的环烷基，A是具有1-6个碳原子的烷基，其中有1个或2个CH2可用O或S原子或-CR5＝CR5’基团替换，和/或有1-7个H原子可用F替换，R5和R5’在任一情况下都彼此独立地为H、F或A，Hal是氟、氯、溴或碘，n为0、1或2，或其互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐。2.权利要求1的式I化合物，其中化合物是a)2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸；b)2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-3-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁酸；c)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；d)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(4-环戊基氧基-3，5-二甲氧基苄基)-5-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-呋喃-2-酮；e)3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-4-(3-环戊基氧基-4，5-二甲氧基苄...

【专利技术属性】
技术研发人员：D多施，M奥斯瓦德，W梅德斯基，C维尔姆，M克里斯塔德勒，CJ施米特格斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]