氨乙基苯氧基乙酸衍生物及用于缓解尿结石症的疼痛和促进排石的药物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 由通式（Ⅰ）表示的新颖的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：式中，Ｒ↑［１］表示氢原子、低级烷基或芳烷基；Ｒ↑［２］表示氢原子或卤原子；用（Ｒ）标记的碳原子表示（Ｒ）型碳原子；用（Ｓ）标记的碳原子表示（Ｓ）型碳原子。这些化合物对β↓［２］－和β↓［３］－肾上腺素能受体均有刺激作用，作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂是非常有用的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作药物的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐。
技术介绍
尿结石症是通过一系列事件(如尿成分在从肾至尿道的整个尿路管腔内形成晶核、结晶、聚集、凝结和增大)而引起结石的疾病。尿流经常被结石阻塞，从而使输尿管内的压力升高，导致疼痛。目前，对于此疼痛而开出的药方是止痛药和解痉药。然而，使用止痛药仅能暂时缓解疼痛症状，不能根治尿结石。而解痉药(如抗胆碱能药)的药效也不能令人满意。因此，希望开发可用于尿结石病因疗法的药物，例如可用其强有力的松弛作用使输尿管扩张从而缓解疼痛并促进排石的药物(The Journal of Urology，第152卷第1095-1098页，1994年)。目前已证实，在人的输尿管中存在作为β-肾上腺素能受体亚型的β2-和β3-肾上腺素能受体。据报道，由于对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用的化合物对输尿管有很强的松弛作用，因此，对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用的药物作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂是非常有用的(国际专利申请公报WO97/19700号)。专利技术的揭示本专利技术者为寻找可用作缓解尿结石症疼痛和促进排石的药剂的化合物进行了深入的研究。结果发现，某些氨乙基苯氧基乙酸衍生物对β2-和β3-肾上腺素能受体均有很强的刺激作用和优异的松弛输尿管的作用，由此完成了本专利技术。本专利技术涉及下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐 式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基；R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。本专利技术涉及含上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐的药学组合物。本专利技术涉及包含作为活性成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐的用于缓解疼痛和促进排石的药剂。本专利技术涉及上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为药物缓解尿结石症疼痛和促进排石的应用。本专利技术涉及缓解尿结石症疼痛和促进排石的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。本专利技术涉及上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐在用于治疗尿结石的药学组合物的制备中的应用。本专利技术涉及用于治疗尿结石的药学组合物的制备方法，这些方法的特征在于使用作为所述药学组合物的必要成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。在本专利技术中，“低级烷基”一词是指具有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；“芳烷基”一词是指被芳基(如苯基和萘基)取代的上述低级烷基；“卤原子”一词是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。本专利技术的上述通式(I)表示的化合物可用下述方法制备。例如，本专利技术的化合物可用以下方法制备将式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物 〔式中，用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上〕用式(III)表示的烷基化剂进行烷基化， (式中，R1a表示低级烷基或芳烷基；X1表示氯原子或溴原子；R2的定义同上)然后视需要，用常法将所得化合物的酯基水解。在本专利技术的上述通式(I)表示的化合物中，由通式(Ia)表示的化合物也可通过将相应的氨乙基苯氧基乙酸衍生物〔由下述通式(Ib)表示的化合物〕酯化而加以制备。 〔式中，R1a、R2、用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上〕。用作上述制备方法中的起始原料的由上述式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物可通过用常法或文献(J.Med.Chem.，第20卷第7期第978-981页，1977年)中所述的方法将市售的对映体混合物光学拆解而制得。用作上述制备方法中的起始原料的由上述通式(III)表示的烷基化剂可通过将通式(IV)表示的苯甲醚衍生物 (式中，R2的定义同上)在路易斯酸(如氯化铝)的存在下与通式(V)表示的化合物反应， (式中，X2表示氯原子或溴原子；X1的定义同上)视需要，除去甲基后，用还原剂(如三乙基硅)将羰基还原，得到由通式(VI)表示的苯酚衍生物， (式中，R2和X1的定义同上)将所得化合物在碱(如碳酸钾)的存在下与卤乙酸烷基酯反应来进行制备。通过上述制备方法得到的本专利技术的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可容易地用常用的分离手段(如分步重结晶法、使用柱色谱的纯化方法和溶剂提取法)进行分离、纯化。本专利技术的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可用常法转化成其药用盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、琥珀酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)形成的酸加成盐、无机碱盐(如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐)和与有机碱(如三乙胺、哌啶、吗啉、吡啶和赖氨酸)形成的盐。此外，本专利技术的由上述通式(I)表示的化合物还包括其与药用溶剂(如水和乙醇)的溶剂化物。本专利技术的由上述通式(I)表示的化合物的对β2-肾上腺素能受体的刺激作用可用怀孕大鼠的子宫进行测定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自发收缩的浓度)为3.1×10-8M。本专利技术的由上述通式(I)表示的化合物的对β3-肾上腺素能受体的刺激作用可用白鼬的输尿管进行测定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自发收缩的浓度)为1.4×10-8M。因此，本专利技术的由上述通式(I)表示的化合物对β2-和β3-肾上腺素能受体均有很强的刺激作用，可用作缓解尿结石的疼痛和促进排石(如自然排石和体外震动波碎石术后的排石)的药剂。在本专利技术中，优选与上述对β2-和β3-肾上腺素能受体的刺激作用相比对β1-肾上腺素能受体的刺激作用较小的化合物，以减小心脏负荷和不引起副作用(如心动过速)。本专利技术的一些化合物是对β1-肾上腺素能受体刺激作用较小的β2-和β3-肾上腺素能受体刺激剂。这些化合物的例子包括通式(Ib)表示的化合物及其药用盐 式中，用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上。在本专利技术中，更优选的化合物是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸及它们的药用盐。例如，在用大鼠心房测定β1-肾上腺素能受体刺激作用的实验中，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的ECΔ20值(每分钟增加20次心跳的浓度)为1.3×10-6M。此外，本专利技术的由上述通式(I)表示的化合物是非常安全的。例如，在用大鼠进行的急性毒性试验中，单次投用1,000mg/kg的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐： ＊＊＊ 式中，Ｒ↑［１］表示氢原子、低级烷基或芳烷基；Ｒ↑［２］表示氢原子或卤原子；用（Ｒ）标记的碳原子表示（Ｒ）型碳原子；用（Ｓ）标记的碳原子表示（Ｓ）型碳原子。

【技术特征摘要】
JP 1997-7-25 233239/971.下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基；R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。2.如权利要求1所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为下式表示的化合物式中，R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。3.如权利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸或其药用盐。4.如权利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为2-[3-氟-4-[2-[[(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：玉井哲郎，田中信之，村仲秀幸，向山晴信，平林明仁，佐藤正明，赤羽增夫，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]