氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及２－［４－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－羟基－２－（４－羟苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基］苯氧基］乙酸的多晶型物，它在粉末ｘ－射线衍射图上的１０．８，１９．１，１９．３，１９．８，２０．６和２７．０°有很强的衍射峰（衍射角：２θ±０．１°）。它对β＃－［２］和β＃－［３］－肾上腺素受体有很强的刺激作用，可在尿石症及相似病症中作为药剂，起到减轻疼痛，促进排石的作用。多晶型物例如可用如下方法制备，即用氢氧化钠水解２－［４－［２－［［１Ｓ，２Ｒ］－２－羟基－２－（４－羟苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基］苯氧基］乙酸乙酯磷酸盐，在４０℃或以上添加磷酸水溶液产生上述化合物，然后在所得化合物中加入由甲醇和水组成的混合溶剂或甲醇，在４０℃到回流温度搅拌悬浮液３０分钟到数小时。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可供药用的氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的新的多晶型物。本专利技术物更具体地涉及氨基乙基苯氧基乙酸衍生物的多晶型物(晶形α)，其结构式表示为 (化学名2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸)。它对β2-和β3-肾上腺素受体有强刺激作用，可在尿石病或相似病症中作为药剂，起到减轻疼痛，促进排石的作用。(2)
技术介绍
2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸是一种新的化合物，还未披露在任何文献上。因此，根本无从知晓它的物理性质和药理学行为。本专利技术的专利技术者一直在研究2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的性质。现已发现很难得到同样性质的该化合物，这是因为该化合物有几种多晶型物，它们的种类和比例根据制备方法和制备条件的不同而不同。在包含多晶型物的化合物中，每种多晶型物一般有多种不同的性质。即使这些化合物在化学结构上彼此相同，但也有一些效果相差很大的实例。尤其要知道这些化合物在药用时会表现出不同的溶解性，溶解速度，稳定性等性质。这就是说，有人认为使用同一种化合物时，由于多晶型物的不同，不能达到想要的效果。另一方面，还要考虑到偶然情况下会产生出乎意料的效果。因此，需要提供性质相同的化合物，从而显示持续不变的效果。所以，具有多晶型物的化合物在药用时，要求稳定地提供已确定的结晶化合物，以达到相同的性质和作为药物需要的恒定效果。另外，储存时也能保持相同性质的稳定的多晶型物尤为理想。2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸有几种多晶型物。根据制备方法一些多晶型物可能混合。此外，制备好的多晶型物很难保持其性质，因为在储存时外部环境会造成晶形改变。因此，人们迫切要求找到上述化合物的稳定的多晶型物，以保持药用所需的相同性质和恒定效果，并确定一种用于持续稳定地制备该多晶型物的方法。(3)
技术实现思路
本专利技术涉及2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(α晶形)，它在粉末X-射线衍射图上的10.8，19.1，19.3，19，8，20.6和27.0°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。也就是说，本专利技术的专利技术者对2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物进行了广泛的研究，它可在尿石症和相似病症中作为药剂使用，起到减轻疼痛，促进排石的作用。其研究结果表明，根据下述方法可均匀地制备本专利技术多晶型物，而且本专利技术的多晶型物具有优良的低吸湿性以及类似性质，因此极为适合药用，使本专利技术得以实施。例如，本专利技术的多晶型物的制备，是用氢氧化钠水解2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐，在40℃或以上添加磷酸水溶液，通过过滤收集所得到的2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸，将水和甲醇(体积比为1∶1或更多)混合溶剂或甲醇加到湿固体上，在40℃到回流温度搅拌悬浮液30分钟到数小时。搅拌的温度和时间根据要处理的体积、所使用的溶剂的种类和体积可适当调整。作为不同于本专利技术多晶型物的其它多晶型物的实例，在粉末X-射线衍射图上，多晶型物(晶形γ)在18.1，19.7，20.3，21.2和22.4°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)，多晶型物(晶形δ)在10.2，13.2，17.6，19.8和20.6°有强衍射峰(衍射角2θ±0.1°)。这些多晶型物易于吸收湿气转化为它们的水合物，而本专利技术的多晶型物(晶形α)即使在相对湿度51-93％的条件下保持1O天，也不会吸收湿气。因此，本专利技术的多晶型物具有优良的低吸湿性和优异的储存性。另外，本专利技术的多晶型物在水(37℃)中表现出的溶解度为2.7毫克/毫升，比溶解度为1.8毫克/毫升的晶形δ的溶解度更好。所以，本专利技术的多晶型物适用于口服，在制成液体药剂，如注射剂时也有很好的效果。此外，本专利技术的多晶型物在口服时还显示出卓越的药物吸收性。晶形γ的制备，是将2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解于氢氧化钠水溶液中，在用冰冷却的条件下用盐酸中和该溶液，再通过过滤收集所得晶体，并在减压条件下以40-60℃干燥数小时。晶形δ的制备，是将2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸溶解在水和甲醇(体积比约为7∶3)中，在减压条件下浓缩该溶液，小心避免高温，通过过滤收集所得晶体，并在减压条件下以40-60℃干燥约10-20小时。(4)附图说明图1是本专利技术2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形α)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。图2是2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形γ)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。图3是2-氨基]乙基]苯氧基]乙酸的多晶型物(晶形δ)利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。(5)最佳实施方式通过下述参考例，实施例，对比例和测试例，进-步详细说明本专利技术。不同多晶型物的熔点用Thermo plus TG8120(Rigaku)型热重及差热分析仪(TG/DTA)，以10℃/min的加热速率测量，并以外延起始温度表示。各种多晶型物的粉末X-射线衍射图用CuK α-线束(1.541)，通过RINT1400(Rigaku)X-射线衍射分析仪型测得。参考实施例12-乙酸乙酯在由4-(2-羟乙基)苯酚(5克)于丙醇(45毫升)中形成的溶液里，室温下添加无水碳酸钾(6.5克)，搅拌该混合物30分钟。再将溴乙酸乙酯(4.4毫升)逐滴加入内温为40-45℃的反应混合物，40℃下搅拌该混合物8小时。过滤掉不溶性物质后，在减压条件下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)纯净化得到2-乙酸乙酯(5.8克)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(1H，br)，2.76(2H，t，J＝5.8Hz)，3.84(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57(2H，s)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz).参考实施例22-乙酸乙酯在由2-乙酸乙酯(7.3克)于乙酸乙酯(22毫升)中形成的溶液里，室温、氮气氛下添加三乙胺(5.9毫升)，并搅拌该混合物。再将甲磺酰氯(2.8毫升)逐滴加入内温为0-15℃的混合物，且在室温下搅拌该混合物30分钟。在反应混合物中加水后，分离并用乙酸乙酯萃取水层。用重碳酸钠饱和水溶液和盐水洗涤合并的有机层。并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下除去溶剂后，残余物中加入乙酸乙酯(8.6毫升)和2-丙醇(23毫升)，加热该混合物直至溶解。冷却到室温以后，过滤收集所得晶体，从而得到2-乙酸乙酯(7.2克)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.84(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，4.60(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz).参考实施例32-氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯磷酸盐将(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟苯基)-1-丙醇(8.8克)，2-乙酸乙酯(15.9克)，二异丙胺(11毫升)和N，N-二甲基乙酰胺(61毫升)组成的混合物在75℃于氮气氛下搅拌3.5小时。冷却到室温后，将乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂(9/1)和水加本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－［４－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－羟基－２－（４－羟苯基）－１－甲基乙基］氨基］乙基］苯氧基］乙酸的多晶型物，它在粉末Ｘ－射线衍射图上的１０．８，１９．１，１９．３，１９．８，２０．６和２７．０°有强的衍射峰（衍射角：２θ±０．１°）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：户田道雄，玉井哲郎，田中信之，河西洁，曾根原顺一，靍荣治，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]