内皮素受体拮抗剂制造技术

技术编号:490786 阅读:210 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** Ⅰ 式Ⅰ的新型化合物和它们的盐。式中-Y-Z-,R↑[1],R↑[2],R↑[3],R↑[4],R↑[5]和X具有专利权利要求1中的定义,显示出内皮素受体拮抗性质。(*该技术在2016年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
内皮素受体拮抗剂本专利技术涉及式I的化合物式中-Y-Z-           是-NR7-CO-,-N=C(OR7)-或-N=CR8-,R1             是Ar,R2             是COOR6,CN,1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar,R3,R4和R5  在每种情况下各自独立地是R6,OR6,S(O)mR6,Hal,            NO2,NR6R6’,NHCOR6,NHSO2R6,OCOR6,            COOR6或CN,R6和R6’              在每种情况下各自独立地是H,C1-C6烷基,苄基或苯基,R7             是(CH2)nAr,R8             是Ar或OAr,Ar             是未取代的或被R9,R10或R11单-,二-或三-取代的苯            基,或未取代的萘基或基团            它是未取代的或在苯基部分被R9或R10单-或二-取代,或基团            它是未取代的或在环己二烯基部分被R9或R10单-或二-取            代,-->R9,R10和R11  在每种情况下各自独立地是R6,OR6,Hal,CF3,               OCF3,OCHF2,OCH2F,NO2,NR6R6’,NHCOR6,               CN,NHSO2R6,COOR6,COR6,CONHSO2Ar,               O(CH2)nR2,O(CH2)nOR6或S(O)mR6,E                  是CH2,S或O,D                  是羰基或[C(R6R6’)]n,Hal                是F,Cl,Br或I,X                  是O或S,m                  是0,1或2,n                  是1或2,以及它们的盐。具有2,3-二氢化茚和茚母结构的类似化合物公开于WO93/08799,具有吲哚体系的那些化合物公开于WO94/14434,嘧啶衍生物公开于EP 0526 708 A1和苯基和萘基化合物公开于EP 0 617 001 A1。本专利技术是基于发现具有有用性质的新型化合物,尤其是可用于生产药物的那些化合物的目的。现已发现式I的化合物和它们的盐具有非常有用的药理性质和良好的耐受性。尤其是它们显示出内皮素受体-拮抗性质并能用于治疗各种疾病,如高血压,心机能不全,冠心病,肾、大脑和心肌缺血,肾机能不全,大脑梗塞,蛛网膜下出血,动脉硬化,肺高血压,炎症,气喘,前列腺增生,内毒素休克,和服用药物如环孢菌素后的并发症,以及其它与内皮素作用有关的疾病。    这些化合物特别是对内皮素受体亚型ETA和ETB显示出高亲和性。这些效果能够由常规的体外和体内方法测定,例如,由P.D.Stein等人在J.Med.Chem.37,1994,329-331中和E.Ohlstein等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA91,1994,8052-8056中已经描述。测定降压效果的合适方法例如由M.K.Bazil等人在J.Cardiovasc.Pharmacol.22,1993,897-905中和J.Lange等人在Lab Animal20,1991,Appl.Note 1016中描述。-->式I的化合物能够用作人药或兽药中的药物活性化合物,尤其用于心脏、循环系统和血管疾病的预防和/或治疗,特别是高血压和心机能不全。本专利技术涉及式I的化合物和它们的盐和涉及制备这些化合物和其盐的方法,其特征在于:(a)为了制备式I的化合物式中-Y-Z-    是-NR7-CO-,-N=C(OR7)-,让式II的化合物式中R1,R2,R3,R4,R5和X如式I中定义,与式III的化合物反应            R7-Q    III式中Q     是Cl,Br,I或游离或反应性官能化改性的OH基团和R7    如式I中定义,或者特征在于:(b)为了制备式I的化合物式中-Y-Z-     是-N=C(Ar)-,让式IV的化合物式中Q       是Cl,Br或I和R1,R2,R3,R4,R5和X如式I中定义,与式V的硼化合物反应-->      Ar-BLL’    V式中L和L’    在每种情况下相互独立地是OH,OCH3,OC2H5或      OC3H7,和Ar        如式I中定义,或者特征在于(c)为了制备式I的化合物式中-Y-Z-       是-N=C(OAr)-,让式IV的化合物式中Q    是Cl,Br,I或反应性官能化改性的OH基团,与式VI的化合物反应            Ar-OH    VI和/或特征在于:在式I的化合物中,一个或多个基团R1,R2,R3,R4和/或R5被转化成一个或多个基团R1,R2,R3,R4和/或R5,例如,通过i)将硝基还原为氨基,ii)将酯基水解成羧基,iii)由还原性胺化作用将氨基转化成烷基化胺,iv)将羧基转化成亚磺酰氨基羰基,和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。出现几次的所有基团如R4和Ar的意义是相互独立的。在上述式中,烷基具有1-6个碳原子,优选1,2,3或4个碳原子。烷基优选是甲基,此外还有乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基或叔丁基,以及戊基,1-,2-或3-甲基丁基,1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基,1-乙基丙基,己基,1-,2-,3-或4-甲基戊基,1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基,1-或2-乙基丁基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。E    尤其是CH2或O,和另外还是S。-->D      尤其是羰基和CH2。X      优选是O,和另外优选是S。m      尤其是0,和另外优选是1和2。n      优选是1,和另外优选是2。Hal    优选是F,Cl或Br,但也可以是I。Ar    是未取代的,优选-如上所示-单取代的苯基,具体地说,苯基,邻-,间-或对-甲苯基,邻-,间-或对-乙基苯基,邻-,间-或对-丙基苯基,邻-,间-或对-异丙基苯基,邻-,间-或对-叔丁基苯基,邻-,间-或对-三氟甲基苯基,邻-,间-或对-羟基苯基,邻-,间-或对-硝基苯基,邻-,间-或对-氨基苯基,邻-,间-或对-(N-甲基氨基)苯基,邻-,间-或对-乙酰氨基苯基,邻-,间-或对-(三氟甲氧基)苯基,邻-,间-或对-氰基苯基,邻-,间-或对-甲氧基苯基,邻-,间-或对-乙氧基苯基,邻-,间-或对-羧基苯基,邻-,间-或对-甲氧基羰基苯基,邻-,间-或对-乙氧基羰基苯基,邻-,间-或对-苄氧基羰基苯基,邻-,间-或对-(羧基甲氧基)苯基,邻-,间-或对-(甲氧基羰基甲氧基)苯基,邻-,间-或对-(甲氧基羰基乙氧基)苯基,邻-,间-或对-(N,N-二甲氨基)苯基,邻-,间-或对-(N-乙基氨基)苯基,邻-,间-或对-(N,N-二乙氨基)苯基,邻-,间-或对-氟苯基,邻-,间-或对-溴苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物*** Ⅰ式中-Y-Z- 是-NR↑[7]-CO-,-N=C(OR↑[7])-或-N=CR↑[8]-,R↑[1] 是Ar,R↑[2] 是COOR↑[6],CN,1H-四唑-5-基或CONHSO↓[2]Ar, R↑[3],R↑[4]和R↑[5] 在每种情况下各自独立地是R↑[6],OR↑[6],S(O)↓[m]R↑[6],Hal,NO↓[2],NR↑[6]R↑[6]’,NHCOR↑[6],NHSO↓[2]R↑[6],OCOR↑[6],COOR↑[6]或CN,R↑[6]和R↑[6]’ 在每种情况下各自独立地是H,C↓[1]-C↓[6]烷基,苄基或苯基,R↑[7] 是(CH↓[2])↓[n]Ar,R↑[8] 是Ar或OAr,Ar 是未取代的或被R↑[9],R↑[10] 或R↑[11]单-,二-或三-取代的苯基,或未取代的萘基或*** 基团它是未取代的或在苯基部分被R↑[9]或R↑[10]单-或二-取代,或*** 基团它是未取代的或在环己二烯基部分被R↑[9]或R↑[10]单-或二-取代, R↑[9],R↑[10]和R↑[11] 在每种情况下各自独立地是R↑[6],OR↑[6],Hal,CF↓[3],OCF↓[3],OCHF↓[2],OCH↓[2]F,NO↓[2],NR↑[6]R↑[6]’,NHCOR↑[6],CN,NHSO↓[2]R↑[6],COOR↑[6],COR↑[6],CONHSO↓[2]Ar,O(CH↓[2])↓[n]R↑[2],O(CH↓[2])↓[n]OR↑[6]或S(O)↓[m]R↑[6],E 是CH↓[2],S或O,D 是羰基或[C( R↑[6]R↑[6]’. )]↓[n],Hal 是F,Cl,Br或I,X 是O或S,m 是0,1或2,n 是1或2,以及它们的盐。...

【技术特征摘要】
DE 1995-7-28 19527568.31、式I的化合物式中-Y-Z-           是-NR7-CO-,-N=C(OR7)-或-N=CR8-,R1             是Ar,R2             是COOR6,CN,1H-四唑-5-基或CONHSO2Ar,R3,R4和R5  在每种情况下各自独立地是R6,OR6,S(O)mR6,Hal,            NO2,NR6R6’,NHCOR6,NHSO2R6,OCOR6,            COOR6或CN,R6和R6’         在每种情况下各自独立地是H,C1-C6烷基,苄基或苯基,R7             是(CH2)nAr,R8             是Ar或OAr,Ar             是未取代的或被R9,R10或R11单-,二-或三-取代的苯            基,或未取代的萘基或基团            它是未取代的或在苯基部分被R9或R10单-或二-取代,或基团            它是未取代的或在环己二烯基部分被R9或R10单-或二-取            代,R9,R10和R11在每种情况下各自独立地是R6,OR6,Hal,CF3,        OCF3,OCHF2,OCH2F,NO2,NR6R6’,NHCOR6,     CN,NHSO2R6,COOR6,COR6,CONHSO2Ar,     O(CH2)nR2,O(CH2)nOR6或S(O)mR6,E        是CH2,S或O,D        是羰基或[C(R6R6’)]n,Hal      是F,Cl,Br或I,X        是O或S,m        是0,1或2,n        是1或2,以及它们的盐。2、a)1,2-二氢-1-(2-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;   b)2-(2-甲氧基苄氧基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;   c)4-(1,4-苯并二噁烷-6-基)-1,2-二氢-1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;   d)2-(2-甲氧基苯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;   e)4-(1,4-苯并二噁烷-6-基)-1,2-二氢-1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代-3-(1H-四唑-5-基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶;   f)1,2-二氢-1-(2,3-亚甲基二氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-羧酸;   g)1,2-二...

【专利技术属性】
技术研发人员:M奥伯沃德D多斯科W迈德斯奇C威尔姆CJ斯克米格斯M科里斯塔勒
申请(专利权)人:默克专利股份有限公司
类型:发明
国别省市:DE[德国]

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