三环类吡唑衍生物及其组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 对５－ＨＴ↓［２Ｃ］受体具有高度亲和力和选择性、对中枢神经系统疾病如性功能障碍、食欲调节障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍的治疗有用的如下通式（Ⅰ）所示的三环类吡唑衍生物及其制药学上允许的盐式中的符号表示如下意义：Ｈｅｔ环：含有１－３个由氮原子、氧原子或硫原子构成杂原子的五元不饱和杂环；Ａ：直链或支链低级亚烷基；Ｒ：氢原子、低级烷基、卤原子、羟基或低级烷氧基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型三环类吡唑衍生物及其制药学上允许地盐。本专利技术还涉及该新型三环类吡唑衍生物及其制药学上允许的盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物，特别是作为中枢神经系统疾病如性功能障碍、食欲调节障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍的预防、治疗药有用的医药组合物。
技术介绍
随着高龄化社会的到来，提高和改善高龄者的生活得到重新认识，对于迄今不认为是疾病的性功能障碍等疾病，也已成为治疗或预防的目标。5-HT2C受体主要分布于中枢，其作用尚未充分阐明，但认为它与中枢神经系统疾病如性功能障碍、食欲调节障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍等有关(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)317(1993))。因此，作用于5-HT2C受体的药物在上述疾病的预防和治疗上有用，特别是，对于迄今不认为是疾病的性功能障碍等无有效治疗方法的疾病也认为是有用的。关于作用于5-HT2C受体的药物三环类吡唑衍生物仅有苯环稠合三环类吡唑衍生物(EP 700905)等报告，而没有关于不饱和杂环稠合的三环类吡唑衍生物的报告。国际公开WO96/13478中报告了具有吡嗪环、吡啶环、噻吩环、呋喃环或吡咯环稠合的三环类吡唑骨架的化合物，国际公开WO95/07893中报告了具有芳族杂环稠合的三环类吡唑骨架且该骨架中吡唑环的碳原子上有取代基的化合物。然而，上述文献中没有报告三环类吡唑骨架的1位上通过亚烷基链连接胺的化合物，也完全没有报告与5-HT2C受体的关系。专利技术的揭示本专利技术者对具有5-HT2C受体作用的化合物进行锐意研究的结果，发现新型三环类吡唑衍生物对5-HT2C受体具有高度选择性和强的亲和力，在这一认识的基础上完成了本专利技术。即，本专利技术涉及对5-HT2C受体具有高度选择性和强的亲和力的如下通式(I)所示的新型三环类吡唑衍生物及其制药学上允许的盐。 式中的符号表示如下意义Het环含有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子构成杂原子的五元不饱和杂环；A直链或支链低级亚烷基；R氢原子、低级烷基、卤原子、羟基或低级烷氧基。本专利技术化合物(I)具有如下化学结构上的特征，即在五元不饱和杂环稠合的三环类吡唑骨架的1位上必定有通过亚烷基链结合的胺。较好的化合物为A为亚乙基或亚丙基的本专利技术化合物(I)，特别好的是(S)-(2)-(1H-呋喃并〔2，3-g〕吲唑-1-基)-1-甲基乙胺、2-(7-溴-1H-噻吩并〔2，3-g〕吲唑-1-基)乙胺、2-(7-碘-1H-噻吩并〔2，3-g〕吲唑-1-基)乙胺、2-(7-甲氧基-1H-噻吩并〔2，3-g〕吲唑-1-基)乙胺、2-(1H-呋喃并〔2，3-g〕吲唑-1-基)乙胺或其制药学上允许的盐。本专利技术还涉及三环类吡唑衍生物或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物。特别涉及作用于5-HT2C的药物，作为中枢神经系统疾病如性功能障碍、食欲调节障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍的预防和治疗药的有用的医药组合物。以下对本专利技术化合物(I)作详细说明。所谓作用于5-HT2c受体的药物是指对5-HT2c受体有亲和力、激动作用或拮抗作用的化合物。本说明书通式的定义无特别明确的限定，术语“低级”表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。“低级亚烷基”具体地可列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、亚戊基、亚己基等，较好的为亚乙基、亚丙基。“低级烷基”具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。较好的为碳原子数1-4个的烷基，特别好的为甲基。“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，较好的为溴原子或碘原子。“低级烷氧基”表示上述低级烷基取代的氧基。“含有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子构成杂原子的五元不饱和杂环”具体地可列举噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑等，较好的为噻吩及呋喃。本专利技术化合物(I)中按照基团的种类可有不对称碳原子。因此，本专利技术化合物(I)中含有旋光异构体的混合物及分离物。本专利技术化合物(I)可形成酸加成盐。本专利技术化合物中也包含它们的盐。这样的盐可列举如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐等。本专利技术化合物(I)或其制药学上允许的盐可分离成水合物、乙醇合物等的各种溶剂合物或其多晶型物质，本专利技术化合物中包含各种水合物、溶剂合物和多晶型物质。制备方法
本专利技术化合物(I)可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，采用各种合成法进行制备。以下对其代表性制备方法加以说明。制法1 (式中，Het环、R和A意义同上，X表示比A的碳原子数少一个的亚烷基。)本专利技术化合物(I)可通过还原通式(II)所示腈化合物而制得。本反应可在乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、苯或甲苯等适当的惰性溶剂存在下或无惰性溶剂存在下，较好的是在四氢呋喃等醚类中，必要时在适当的路易斯酸存在下，用适当的还原剂，在冷却乃至加热下，较好的是在室温下进行。路易斯酸可采用氯化铝等，还原剂可采用氢化铝锂等氢化配合物等。本反应又可用适当的溶剂如乙酸乙酯、醇类、四氢呋喃、二噁烷、乙酸或其混合物，在金属催化剂上较好的为采用钯炭催化剂、氧化铂、阮内镍等，进行催化加氢。制法2 (式中，Het环、R和A意义同上，Y表示叠氮基或乙酰氨基等受保护的氨基等。)本专利技术化合物(I)还可通过还原通式(III)所示化合物或除去保护基而加以制备。Y表示叠氮基时，本还原反应可在制法1所用的同样适当的惰性溶剂存在下或无惰性溶剂存在下，较好的是在四氢呋喃等醚类中，必要时在氯化铝等适当的路易斯酸存在下，用适当的还原剂，在冷却乃至加热下，较好的是在室温下进行。还原剂可采用氢化铝锂等氢化配合物。本反应又可用适当的溶剂如乙酸乙酯、醇类、四氢呋喃、二噁烷、乙酸或其混合物，在金属催化剂上较好的为采用钯炭催化剂、氧化铂、阮内镍等，进行催化加氢或也可用三苯膦进行反应。Y为乙酰氨基时，可采用Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc中记载的类似方法。较好的为在水、乙二醇、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷或甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类等适当的溶剂存在下，在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氨、甲醇钠或乙醇钠等适当的碱，特别是在氢氧化钾、氢氧化钠等金属氢氧化物类的存在下，在冷却乃至加热下，较好的是在加热下进行反应。上述第1和第2各制法的原料化合物可按下面所述的参考例和实施例的方法或参照参考例和实施例的方法或应用这些方法容易地得到。这样制得的本专利技术化合物可以游离的形式或成为盐加以分离。将游离碱形式的本专利技术化合物用通常的制盐反应可制得本专利技术化合物的盐。本专利技术化合物(I)或其盐可以分离成水合物、溶剂合物或多晶型物质的形式。分离提纯可采用提取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作方法。各种异构体可通过选择适当的原料化合物或利用异构体之间物理性质的差异加以分离。例如，旋光异本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）所示的三环类吡唑衍生物及其制药学上允许的盐＊＊＊ （Ⅰ）式中的符号表示如下意义：Ｈｅｔ环：含有１－３个由氮原子、氧原子或硫原子构成杂原子的五元不饱和杂环；Ａ：直链或支链低级亚烷基；Ｒ：氢原子、低级烷基、卤原 子、羟基及低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：前野恭一，数田健一，久保田秀树，岛田逸郎，君塚哲也，坂本修一，鳄渕文一，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]