哌嗪衍生物及含其的药物组合物和用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物或其盐具有调钙蛋白抑制活性并可用作因调钙蛋白过度活化引起的循环器官或大脑区域疾病的治疗剂。式（Ⅰ）中Ｑ为芳基，杂环基，二芳基甲基，芳烷基，烷基或环烷基，其中涉及的芳基和杂环基可被一或多个取代基取代：Ｒ为含一或两个氮原子的５元被取代芳环或饱和环和６元环构成的被取代双环含氮杂环基或被取代苯基；而Ｚ为亚烷基，亚烯基，亚炔基，羰基，含羰基的亚烷基或草酰基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可作为循环器官和大脑区域疾病治疗剂的哌嗪衍生物或其盐。如US 3362956所述，某些哌嗪衍生物对中枢神经系统具有活性如显示出抗焦虑活性和抗惊厥活性。Arzneim.-Forsch.，Vol.37(4)，pp.498～502(1987)也报导了某些哌嗪衍生物具有调钙蛋白抑制活性。本专利技术式(Ⅰ)哌嗪衍生物为新化合物，其生理活性还未见报导。近年来，循环器官或大脑区域的疾病如高血压、心机能不全、心绞痛、卒中、大脑梗塞形成、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病正不断增长并已开发了各种预防和治疗这些疾病的药物。另一方面，已发现具有调钙蛋白抑制活性的化合物并且其中的一些化合物已显示出抗高血压活性和血管舒张活性。本专利技术目的是提出可用作循环器官或大脑区域的各种疾病，尤其是调钙蛋白过度活化引起的各种疾病治疗剂的化合物。本专利技术人经过深入研究后成功地制得了下式(Ⅰ)新哌嗪衍生物及其盐并已确认这些化合物具有调钙蛋白抑制活性，抗低氧活性和对沙鼠属海马(Meriones shawi)的延迟神经元死亡的抑制活性以及改进的抗大脑水肿活性。也就是说，本专利技术人已阐述式(Ⅰ)化合物不仅具有调钙蛋白抑制活性，而且具有很强的大脑保护活性。本专利技术因此涉及式(Ⅰ)化合物或其盐 其中Q代表芳基，杂环基，二芳基甲基，由芳基和1～6碳亚烷基构成的芳烷基，1～8碳烷基，或3～8碳环烷基，其中芳基、杂环基以及二芳基烷基和芳烷基中的芳基部分可被一或多个取代基取代，这些取代基选自1～6碳烷基，1～6碳烷氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1～6碳烷硫基，1～6碳烷基亚磺酰基，1～6碳烷基磺酰基，由1～6碳烷基和羰基构成的烷酰基，2～7碳烷酰氧基，2～7碳烷酰氨基，氨基，烷基中有1～6碳的单烷基氨基，每一烷基中有1～6碳的二烷基氨基，羟基，卤原子，2～6碳全氟烷基，氰基，硝基，羧基，由1～6碳烷氧基和羰基构成的烷氧羰基，四唑基，氨磺酰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代磺酰基，哌嗪基磺酰基，烷基中有1～6碳的4-烷基哌嗪基磺酰基，每一烷基中有1～6碳的4-二烷基氨基哌啶子基，烷基中有1～6碳的4-单烷基氨基哌啶子基，和4-氨基哌啶子基;R代表双环含氮杂环基，或苯基，其中含氮杂环基由6元环和5元环构成，5元环中存在一或两个氮原子，5元含氮环可为芳环或饱和环，含氮饱和环可含酮基，并且苯基或双环杂环基中的5元环可被取代基G取代，该取代基选自1～6碳烷基，被取代或未被取代的苯基，苯基被取代或未被取代的苯甲酰基，苯基被取代或未被取代的苄基羰基，苯基被取代或未被取代的苯甲酰基甲基，苯基被取代或未被取代的α-羟基苄基，含氮原子、氧原子或硫原子作为一个杂原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基(其中在氮原子作为杂原子存在时，该原子带有氢原子或1～6碳烷基，或为与双环含氮杂环环基或苯基键合的位置)，含一个氮原子并且作为第二杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基(其中氮原子作为第二杂原子存在时，该杂原子带有氢原子或1～6碳烷基，或为与双环含氮杂环基或苯基键合的位置)，含两个氮原子并且作为第二杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基(其中氮原子作为第三杂原子存在时，该杂原子带有氢原子或1～6碳烷基，或为与双环含氮杂环基或苯基键合的位置)，含有一或两个氮原子的被取代或未被取代的6元芳族杂环基，由含氮原子、氧原子或硫原子作为一个杂原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基1～3碳亚烷基构成的杂环基取代的烷基(杂环基中氮原子作为杂原子时，该杂原子带有氢原子或1～6碳烷基)，由含一个氮原子并且作为第二杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基和1～3碳亚烷基构成的杂环基取代的烷基(杂环基中氮原子作为第二杂原子时，该杂原子带有氢原子或1～6碳烷基，或为与亚烷基键合的位置)，由含两个氮原子并且作为第三杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被取代的5元芳族杂环基和1～3碳亚烷基构成的杂环基取代的烷基(杂环基中氮原子作为第三杂原子存在时，该杂原子带有氢原子或1～6碳烷基，或为与亚烷基键合的位置)，由含有一或两个氮原子的被取代或未被取代的6元芳族杂环基和1～3碳亚烷基构成的杂环基取代的烷基，由带有一个羟基的2～3碳亚烷基和被取代或未被取代的苯基构成的苯基羟烷基，苯基可被取代的2-苯基乙烯基，四唑基，吗啉代，2～7碳烷酰氨基，由四唑基和1～3碳亚烷基构成并且亚烷基与四唑基的碳原子或氮原子键合的四唑基烷基，由吗啉代和1～3碳亚烷基构成的吗啉代烷基，烷氧基中有1～6碳的4-烷氧羰基环已基，烷氧基中有1～6碳的烷氧羰基，由1～6碳烷氧基和1～3碳亚烷基构成的烷氧羰基烷基，烷基中有1～6碳并且吲哚可另外被取代的1-烷基吲哚-2-基，被取代或未被取代的吡咯烷酮-1-基，2-胍基噻唑基，由2-胍基噻唑基和1～3碳亚烷基构成的(2-胍基噻唑基)烷基，被取代或未被取代的1，4-二氢吡啶基，由烷基中有1～6碳的4-烷基哌嗪和1～6碳亚烷基构成的4-烷基哌嗪基烷基，由4-(吗啉代磺酰基)苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，由4-(哌嗪基磺酰基)苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，由4-(4-烷基哌嗪基磺酰基)苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，其中哌嗪基上的烷基为1～6碳烷基，由1～6碳烷氧基和羰基及1～6碳亚烷基构成的烷氧羰基烷基，由羧基和1～6碳亚烷基构成的羧基烷基，由4位上带有4-二烷基氨基哌啶子基的苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，其中二烷基氨基中的每一烷基独立地代表1～6碳烷基，由4位上带有4-单烷基氨基哌啶子基的苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，其中单烷基氨基中的烷基为1～6碳烷基，由4位上带有4-氨基哌啶子基的苯基和1～6碳亚烷基构成的烷基，由4-二烷基氨基哌啶子基和1～6碳亚烷基构成的(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基，其中二烷基氨基中的每一烷基独立地代表1～6碳烷基，由烷氨基中烷基有1～6碳的4-烷氨基哌啶子基和1～6碳亚烷基构成的(4-烷氨基哌啶子基)烷基，由4-氨基哌啶子基和1～6碳亚烷基构成的(4-氨基哌啶子基)烷基，由被取代或未被取代的苯基和1～6碳亚烷基构成的苯基烷基，和氢原子，其中在取代基G本身带有取代基的情况下，其取代基选自1～6碳烷基，1～6碳烷氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1～6碳烷硫基，1～6碳烷基亚磺酰基，1～6碳烷基磺酰基，由1～6碳烷基和羰基构成的烷酰基，2～7碳烷酰氧基，2～7碳烷酰氨基，氨基，烷基中有1～6碳的单烷基氨基，每一烷基中有1～6碳的二烷基氨基，羟基，卤原子，2～6碳全氟烷基，氰基，硝基，羧基，由1～6碳烷氧基和羰基构成的烷氧羰基，四唑基，氨磺酰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代磺酰基，哌嗪基磺酰基，烷基中有1～6碳的4-烷基哌嗪基磺酰基，每一烷基中有1～6碳的4-二烷基氨基哌啶子基，烷基中有1～6碳的4-单烷基氨基哌啶子基，和4-氨基哌啶子基;而Z代表1～3碳亚烷基，2～4碳亚烯基，带有一个羟基的1～3碳亚烷基，羰基，在一端或在碳链中部含有羰基的亚烷基，或草酰基。本专利技术还涉及式(Ⅰ)中取代基R具有下式结本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｑ代表芳基，杂环基，二芳基甲基，由芳基和１～６碳亚烷基构成的芳烷基，１～８碳烷基，或３～８碳环烷基，其中芳基、杂环基以及二芳基烷基和芳烷基中的芳基部分可被一或多个取 代基取代，这些取代基选自１～６碳烷基，１～６碳烷氧基，三氟甲基，２，２，２－三氟乙基，三氟甲氧基，２，２，２－三氟乙氧基，１～６碳烷硫基，１～６碳烷基亚磺酰基，１～６碳烷基磺酰基，由１～６碳烷基和羰基 构成的烷酰基，２～７碳烷酰氧基，２～７碳烷酰氨基，氨基，烷基中有１～６碳的单烷基氨基，每一烷基中有１～６碳的二烷基氨基，羟基，卤原子，２～６碳全氟烷基，氰基，硝基，羧基，由１～６碳烷氧基和羰基 构成的烷氧羰基，四唑基，氨磺酰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，吗啉代磺酰基，哌嗪基磺酰基，烷基中有１～６碳的４－烷基哌嗪基磺酰基，每一烷基中有１～６碳的４－二烷基氨基哌啶子基，烷基中有１～６碳的４－单烷基氨基 哌啶子基，和４－氨基哌啶子基；Ｒ代表双环含氮杂环基，或苯基，其中含氮杂环基由６元环和５元环构成，５元环中存在一或两个氮原子，５元含氮环可为芳环或饱和环，含氮饱和环可含酮基，并且苯基或双环杂环基中的５元环可 取代基Ｇ取代，该取代基选自：１～６碳烷基，被取代或未被取代的苯基，苯基被取代或未被取代的苯甲酰基，苯基被取代或未被取代的苄基羰基，苯基被取代或未被取代的苯甲酰基甲基，苯基被取代或未被取代的α－羟基苄基，含氮原子、 氧原子或硫原子作为一个杂原子的被取代或未被取代的５元芳族杂环基（其中在氮原子作为杂原子存在时，该原子带有氢原子或１～６碳烷基，或为与双环含氮杂环基或苯基键合的位置），含一个氮原子并且作为第二杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被 取代的５元芳族杂环基（其中氮原子作为第二杂原子存在时，该杂原子带有氢原子或１～６碳烷基，或为与双环含氮杂环基或苯基键合的位置），含两个氮原子并且作为第三杂原子含有氮原子、氧原子或硫原子的被取代或未被取代的５元芳族杂环基（其中氮原子作为第 三杂原子存在时，该杂原子带有氢原子或１～６碳烷基，或为与双环含氮杂环基或苯基键合的位置），含有一或两个氮原子的被取代或未被取代...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山本健二郎，长谷川敦，窪田秀树，安藤正裕，山口等，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]