芳基哌嗪衍生物及其作为精神药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的芳基哌嗪衍生物，其中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ａ、Ｂ、Ａｒ和ｎ代表给定的含义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳基哌嗪衍生物及其制备以及作为精神药物的用途。本专利技术的芳基哌嗪衍生物及其盐和溶剂化物如通式I所示 其中A 为包括1或2个氮原子的稠合杂芳族环或杂脂族环，B 为-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R1和R2彼此独立地为H、烷基、C1-C6或卤素Ar 为未取代的或被卤素、NO2或CN单取代或多取代的苯基或噻吩，和n 为1、2、3或4。精神病包括精神分裂症类型的疾病可归因于边缘多巴胺系统活动过度(Snyder等，Science 1841243-1253，1974)。已将安定剂(neuroleptic)的抗精神病作用归于其D2-拮抗特性(关于受体命名法基础神经化学(Basic Neurochemistry)，编辑G.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Raven出版公司，纽约，美国，12-13章；其它专业出版物包括Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14759-767，1990)。因此，根据安定剂与D2受体的结合，形成了关于精神分裂症的典型多巴胺假说。由于其锥体束外的副作用，典型D2拮抗剂的使用严格受限，特别是在长期施用的情况下。锥体束外副作用包括，例如，震颤、运动不能、张力障碍和静坐不能(Cavallaro&Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。仅有少数抗精神病药仅表现出明显低的锥体束外副作用或根本不产生锥体束外副作用，他们被称为“非典型的安定剂”(kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型安定剂氯氮平具有非常低的锥体束外副作用，但是会引起其他严重的并发症，例如有时是致命的粒细胞缺乏症(Alvir等，New EngI.J.Med.329162-167，1993)。由于5-HT1A激动剂能加强传统多巴胺D2拮抗剂对动物的安定特性(Wadenberg&Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)，并可防止多巴胺D2拮抗剂导致的强直性僵硬症(Costall等，Neuropharmacology14859-868，1975)，因此5-HT1A-拮抗特性是有益的。已在精神分裂症患者中证实了丁螺环酮(一种具有5-HT1A-拮抗和多巴胺D2-拮抗特性的药品)的效力(Goff等，J.Clin.Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了对5-HT1A受体有明显亲和力的各种多巴胺自身受体激动剂(例如U-86170F，Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)，PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和罗克吲哚(roxindole)(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)之外，仅开发少数对5-HT1A受体也具有亲和力的多巴胺D2拮抗剂，例如马扎哌汀(mazapertine)(Reiz等，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齐拉西酮(ziprasidone)(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。这些已知的化合物在亲和力或特异性方面均有缺点。马扎哌汀对α1受体也表现出亲和力。S16924还具有5-HT2A/C-拮抗特性，齐拉西酮还可与5-HT1D/2A/2C-受体结合。本专利技术目的是制备有效的药物，特别是精神药物。本专利技术的另一目的是制备能与多巴胺D2受体和5-HT1A受体两者结合的有效化合物。通过式I化合物及其可耐受盐和溶剂化物(如上所示)达到了该目的。业已发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性和良好的可耐受性。它们特别可作用于中枢神经系统。具体地说，它们对5-HTIA型和/或多巴胺D2型受体具有高亲和力。特别优选的是，式I化合物同时表现为5-HT1A受体激动剂和D2受体拮抗剂。未观察到其与另外的5-HT1D/2A/2C受体结合。采用已知的5-HT1A(5-羟色胺)结合实验和多巴胺结合实验，可测定式I化合物的结合特性。(5-HT1A(5-羟色胺)结合实验Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是1156页，并参见Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺结合实验Bttcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026(1992)，并参见J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。式I化合物不同于上述非典型的安定剂。本专利技术化合物能用于治疗与5-羟色胺(serotinin)和多巴胺神经递质体系有关的疾病，所述体系中包含高亲和力的5-羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体。施用通式I化合物的最重要适应症可以是任何类型的精神病，特别是精神分裂症类型的精神障碍。此外，化合物也可用于减少认知功能失调，即改善学习和记忆能力。通式I化合物也适于控制Alzheimer病症状。本专利技术通式I物质还适于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和大脑局部缺血。该物质也适于治疗紊乱病症，例如儿童和青少年的病理学焦虑状态、过度兴奋、活动过度和注意力障碍，深层(deep-seated)发育障碍，伴有智力低下的社会行为障碍，忧郁症，狭义(OCD)和广义(OCSD)强迫性障碍，某些性功能障碍，睡眠障碍和进食障碍，以及老年痴呆和Alzheimer类型痴呆的精神病学症状，即最广义的中枢神经系统疾病。通式I化合物和及其可耐受盐和溶剂化物可用作药物的活性成分，例如抗焦虑药、抗抑郁剂、安定剂和/或抗高血压药。Ar 优选苯基，任选被一或多个卤素、-NO2或-CN单-、二-、三-、四-或五取代。Ar还可代表任选被一或多个卤素、NO2或-CN单-或二取代的硫代苯基。Ar特别为氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。特别优选地，Ar代表3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4氟苯基，特别是4-氟苯基。B 优选地代表-CO-或-C(Ar)(OH)-，特别-C(4-氟苯基)(OH)-R1和R2彼此独立地优选为H或C1-C6-烷基，其中1-7氢原子任选被氟代替。R1和/或R2可以是支链或非支链，优选地为甲基，乙基，丙基、异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式Ⅰ的芳基哌嗪化合物及其盐和溶剂化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ 为包括１或２个氮原子的稠合杂芳族环或杂脂族环，Ｂ 为－ＣＯ－或－ＣＨＯＨ－或－Ｃ（Ａｒ）（ＯＨ）－Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］ 彼此独立地为Ｈ、烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］或卤素Ａｒ 为未取代的或被卤素、ＮＯ↓［２］或ＣＮ单取代或多取代的苯基或噻吩，和ｎ 为１、２、３或４。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R格特施里克，D多什，G巴托茨克，J哈廷，C塞菲尔德，C范阿姆斯特丹，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]