用于经皮传递芬太尼的组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种经皮药物传递组合物，包含丙烯酸酯共聚物和约８重量％－约３０重量％芬太尼。还提供一种经皮传递芬太尼的组合物，包含月桂酸甲酯或ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ作为渗透增强剂。可使用所述经皮药物传递组合物来制备用于传递芬太尼的经皮药物传递装置。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含芬太尼的经皮药物传递组合物。本专利技术进一步涉及 用于传递芬太尼的经皮药物传递装置以及向需要的受试者提供持续止 痛的方法。
技术介绍
设计了经皮药物传递装置用于经患者皮肤传递治疗有效量的药 物。经皮药物传递装置一般涉及有待引入药物的载体(例如液体、凝 胶或固体基质，或压敏粘合剂)。本领域已知的装置包括含有控制药 物向皮肤释放的膜的存储型装置，和其中药物分散或溶解在基质如压 敏粘合剂中的装置。很久以来已知芬太尼是非常强且有效的麻醉剂和止痛剂。芬太尼 最常见作为柠檬酸盐经静脉内(IV)或经肌内(IM)给药以达到疗效。 柠檬酸芬太尼因其水溶性而优选用于注射。芬太尼也可作为透皮贴剂 或锭剂给药。关于芬太尼药物动力学、用途和剂量可参见如下专论， "Fentanyl Citrate", AHFS 98 Drug Information,编辑G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, p. 1677-1683 ( 1998)。在IV或IM给药后起效非常快，但血清芬太尼浓度的降低也很快，这就要求以频繁的间隔给药。在IV给药后，在数分钟内起效，持续30-60分钟。在肌内给药后，在约IO分钟时起效，持续约1-2小时。对 于芬太尼，最小的有效止痛血清浓度为0.2-2 ng/mL。口服吸收差，可能是由于第一遍(first-pass)代谢中高的肝脏清 除能力。已指出提供经粘膜和经口服给药组合的锭剂可用于治疗贯穿 性癌症疼痛，但它也具有短效作用。芬太尼经皮给药可克服前述给药途径需要频繁给药的缺点。这还 可避免跳动给药所带来的波峰和波谷，使得更容易维持治疗剂量，而 不引起由峰值血清水平所带来的严重副作用。芬太尼经皮系统的描述参见美国专利4，588，580，其提供了芬太尼 72小时连续全身性给药，可以商品名Duragesic⑧购得。至于具体经皮装置，该装置最好应包括多个特性，且有效的经皮 药物传递装置的设计常参与发现这些特性间的适当平衡，因为这些特 性时常是相互排斥的。所述装置需提供充足皮肤流量的活性化合物，从而其尺寸不需要 过大，而还应控制传递速度，从而足以避免过量给药效应。所述装置需要含有足量的活性化合物，从而在指定给药时间段结 束之前该化合物不会耗竭。给药时间段一般为7天。应将所述装置设计为难以意外地传递高于预期量的剂量(即，避 免剂量倾卸)。所述装置需保持活性化合物化学稳定并保持装置自身物理稳定， 从而长久时间后装置仍继续按预期的那样工作。在化学敏感性、化学刺激性和机械刺激性方面，所述装置应对皮 肤无刺激，因为其要长时间贴附于机体外部。对于患者，所述装置应是使人愉悦的或不引入注目的，或者具有 能帮助治疗的视觉特性。所述装置应易于制造，最好具有相当简单的设计。专利技术概述本专利技术提供经皮传递芬太尼的组合物。在本专利技术的一个方面，所 述组合物包括(a) 共聚物，其包含(i) 一种或多种A单体，该A单体选自在垸基中含4-12个碳原 子的丙烯酸烷基酯和在垸基中含4-12个碳原子的甲基丙烯酸烷基酯；和(ii) 一种或多种烯键不饱和B单体，该B单体可与A单体共聚；和(b) 约8重量％-约30重量％芬太尼。本专利技术还提供用于一种经皮传递芬太尼的组合物，其包括(a) 压敏粘合剂；(b) 芬太尼；和(c) 传递增强助剂，其选自月桂酸甲酯、tetraglycol和其混合物。本专利技术还提供向哺乳动物提供持续止痛的方法，包括按约0.5-约 5.0mg/天的量，通过经皮药物传递装置向哺乳动物传递芬太尼，由此使 所述哺乳动物中芬太尼的血清浓度在约4-约14天的时间段达到约0.2-约10ng/mL。本专利技术的组合物可粘附于制作经皮药物传递装置的背衬的一个表 面上。本专利技术的经皮药物传递装置可用于诱导痛觉消失。 专利技术详述本专利技术提供了经皮传递芬太尼的组合物和含这些组合物的经皮药 物传递装置。本专利技术的一个经皮药物传递组合物包含由如下单体形成的共聚物(甲基)丙烯酸烷基酯A单体，其中在烷基中含4-12个碳原子； 和烯键不饱和B单体，该B单体可与A单体共聚。适合用于所述组合物的丙烯酸酯共聚物优选包含基于共聚物中所 有单体总重占约40-约95重量％，更优选约50-约70重量％的一种或多种 A单体，该A单体选自在烷基中含4-12个碳原子的丙烯酸烷基酯和在烷 基中含4-12个碳原子的甲基丙烯酸烷基酯。合适的丙烯酸烷基酯和甲基 丙烯酸垸基酯的例子包括丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁基、正戊基、正 己基、异庚基、正壬基、正癸基、异己基、2-乙基辛基、异辛基和2-乙基己基酯。优选的丙烯酸烷基酯包括包括丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸正丁基酯和丙烯酸环己基酯。丙烯酸异辛酯是特 别优选的A单体。丙烯酸酯共聚物还包含基于共聚物中所有单体总重占约5-约55重 量％，更优选约5-约45重量。/。的一种或多种B单体。合适的B单体包括含 有选自如下官能团的单体羧酸、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、羧酰胺、 羟基、氨基、氧基、氧代、和氰基。示例的B单体包括丙烯酸、甲基丙 烯酸、马来酸、在羟垸基中含2-4个碳原子的丙烯酸羟烷基酯、在羟烷 基中含2—4个碳原子的甲基丙烯酸羟烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、在烷基中含l-8个碳原子的垸基取代丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰6胺、N-乙烯基戊内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、 甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯、在烷氧基中含l-4个碳原子的丙 烯酸烷氧基乙酯、在垸氧基中含l-4个碳原子的甲基丙烯酸烷氧基乙酯、 丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙基酯、丙烯酸糠酯、甲基丙烯酸糠酯、丙烯酸 四氢糠酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙二醇单甲基丙烯酸酯、环氧丙烷*甲 基醚丙烯酸酯、丙烯酸二(低级)垸基氨基乙基酯、甲基丙烯酸二(低级) 烷基氨基乙基酯、(二(低级)烷基氨基丙基)甲基丙烯酰胺、丙烯腈和甲 基丙烯腈。优选的B单体包括丙烯酸2-羟乙基酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯 酯。特别优选的B单体是丙烯酸2-羟乙基酯。所述共聚物可任选地进一步包含基本上为线性的大分子单体，其 可与A和B单体共聚，且其重均分子量为约500-约500,000，优选约2,000-约IOO,OOO,更优选约4，000-约20,000。在使用时，基于共聚物中所有单 体总重，所述大分子单体存在量通常不大于约20重量％，优选不大于约 10重量％。合适的大分子单体包括官能终止(functionally terminated) 的聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯/丙烯腈、聚醚和聚苯乙烯大分子单体。 可用的大分子单体例子和其制备方法的描述参见Krampe等，美国专利 4,693,776，其内容引入本文作为参考。聚甲基丙烯酸甲酯大分子单体 是特别优选的。上述共聚物可通过本领域技术人员熟知的方法制备，有关描述参 见美国专利RE24,卯6 (Ulrich),美国专利4,732,808 (Krampe),和国 际公开WO 96/08229 (Garbe)，其内容引入本文作为参考。当用于本专利技术的组合物或装置时，本专利技术共聚物的特性粘度应最 终能提供合适的压敏粘合剂。优选共聚物的特性粘度为约0.2 dL/g至约 2.0 dL/g，更优选约0.3 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮传递芬太尼的装置，其包括：　（ａ）背衬，和　（ｂ）粘附于所述背衬一个表面上的单独压敏粘合剂组合物，所述压敏粘合剂组合物包括　（ｉ）共聚物，其包含　（ｘ）一种或多种Ａ单体，该Ａ单体选自在烷基部分含４～约１２个碳 原子的丙烯酸烷基酯和在烷基部分含４～约１２个碳原子的甲基丙烯酸烷基酯，和　（ｙ）一种或多种烯键不饱和Ｂ单体，该Ｂ单体可与Ａ单体共聚；　（ｉｉ）基于压敏粘合剂组合物的总重量计约８重量％～约３０重量％的芬太尼；　其中所述组合物 不含未溶解的芬太尼。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亚当S坎托，特伦斯W奥凯尔特里，辛西娅A罗布尔斯，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]