控释组合物和方法技术

在一方面中，本发明专利技术涉及制备具有乙基纤维素涂层的控释固体剂型的方法，所述涂层包含聚结剂，所述聚结剂是具有3‑8的HLB值的有机酯。使用这种聚结剂实现形成有效的控释涂层，且无需在涂覆过程之后的进一步的固化步骤。在其它方面中，本发明专利技术涉及可用于这种方法的水性分散体；且涉及所制备的涂覆剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
在一方面中，本专利技术涉及制备具有乙基纤维素涂层的控释固体剂型的方法，所述涂层包含聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。使用这种聚结剂实现形成有效的控释涂层，而无需在涂覆过程之后的进一步的固化步骤。在其它方面中，本专利技术涉及可用于这种方法的水性分散体；且涉及所制备的涂覆剂型。
技术介绍
与速释剂型给药相比，控释剂型设计成提供在施用剂型之后提供延长的药理学作用。这种持续的响应提供许多固有的治疗益处，而这不能使用速释和短作用产品来获得。本
所公知的控释剂型包括涂覆的珠、丸剂或球体，涂覆的胶囊，涂覆的片剂和离子交换树脂，其中通过活性药物透过涂层或基质制剂的渗透以减缓药物的释放，来实现活性药物的持续释放。所有控释剂型的本质特征是剂型的稳定性。药物剂型的稳定性指在特定的一组条件下，在特定容器中储存过程中，药物剂型的物理性质、化学性质、微生物性质、治疗性质、药物性质和毒理学性质的一致性。良好生产规范(GMP)，U.S.P.，以及新药应用(NDA)和临床试用新药应用(IND)都要求稳定性研究。疏水性聚合物已用作成膜剂来涂覆片剂、胶囊、栓剂、球体、小珠或微球，以开发控释剂型。本
已知以有机溶液、伪胶乳或悬浮液的形式，来制备这些疏水性涂层。因为这些聚合物中的大多数不溶于水，所以将在有机溶剂中的聚合物溶液喷涂到单个药物型式(例如小珠或片剂)上，并在涂覆过程中蒸发溶剂。但是，蒸发的溶剂带来环境污染问题。此外，涂覆具有有机溶剂的制剂也具有固有与就可燃性、致癌性和安全性有关的问题。为此，需要基于不溶聚合物的胶乳或伪胶乳的水性聚合物涂层组合物，来制备控释制剂。已成功用于制备所需控释涂层的胶乳包括基于乙基纤维素的那些胶乳。但是，为了增加这种乙基纤维素涂层的储存稳定性，需要使用额外的加工步骤。因此，例如美国专利号7,829,148(李(Li)等)批露可通过一种方法来增强由乙基纤维素或相似聚合物材料的水性分散体制备的涂层的储存稳定性，其中在高湿度下涂覆芯基材；然后使用热处理步骤来进行干燥。虽然这种方法能制备理想的控释涂层，但它可能需要使用专门的设备和/或额外的加工步骤(加热)，所述额外的加工步骤需要监控并增加生产时间。因此，需要提供用于从乙基纤维素的水性分散体制备有效控释涂层的方法，所述方法无需使用这种专门的设备和/或实施这种额外的加工步骤。虽然聚结剂常常用于制备密封剂和油漆，但由这种制剂得到的涂料通常设计成不可渗透的。因此，例如美国专利号4,629,753(奎恩(Quinn))批露了适用于基于水性聚合物分散体(含乙基纤维素)来形成不可渗透涂层或膜的组合物，所述分散体可任选地包含聚结剂，例如单硬脂酸丙二醇酯等。类似的，美国专利号8,153,707(里内切(Lynch)等)批露将乙二醇和/或丙二醇的某些脂肪酸酯(含丙二醇单月桂酸酯)用作可用于油漆、密封剂等的水不溶性聚合物的水性分散体中的聚结剂。因此，不能预料可从使用聚结剂且所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯的乙基纤维素分散体制备用于剂型的控释涂层。
技术实现思路
在一方面中，本专利技术涉及制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯，以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。在另一方面中，本专利技术涉及用这种方法制备的控释固体剂型。在还有一个方面中，本专利技术涉及适用于制备控释涂层的水性悬浮液组合物，所述水性悬浮液组合物包含：(a)水；(b)乙基纤维素；(c)离子表面活性剂；和(d)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。专利技术详述在一方面中，本专利技术涉及制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯，以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。药物的速释常常认为是当根据美国药典公约(“USP”)通则<711>溶解所规定的方法，且使用设备2(桨设备)体外测量时，大于85％的药物在小于15分钟内释放。本文所用的控释包括不是速释的任意释放曲线，并包括小于85％的药物在大于15分钟内释放且100％药物在例如2小时、4小时、6小时或8-12小时中的任一时间点或更长的时间中释放，全部根据上述USP协议进行测量。本文所用的控释指持续的释放和延长的释放。实施本专利技术时所用的固体芯包含活性成分，且可为珠、片剂或任意其它固体常规剂型的形式。可涂覆的形式包括药物层状小丸(drug-layered nonpareils)、微晶纤维素珠和通过挤出/造粒(spheronization)制备的小珠。当将本专利技术的控释涂层施加到片剂时，片剂芯可包含活性成分与任何药学上可接受的惰性药物填料(稀释剂)材料，其包括但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、果糖、山梨糖醇，它们的混合物等。此外，在压缩片剂芯成分之前，可将有效量的任何一般可接受的药物润滑剂(包括钙皂或镁皂)添加到如上所述的赋形剂的成分。最优选地是固体剂型的约0.5-3重量％量的硬脂酸镁。活性成分可包括有益地用于控释组合物中的任意药学、治疗或保健(neutraceutically)活性成分。可用于本专利技术的组合物中的活性成分同时包括水溶性化合物和不溶于水的化合物。可使用的活性成分的说明性、非限制性例子包括抗组胺剂(例如茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)和马来酸右氯苯那敏(dexchlorpheniramine maleate)),止痛药(例如阿司匹林、可待因(codeine)、吗啡、二氢吗啡酮(dihydromorphone)、氧可酮(oxycodone)等),消炎药(例如萘普生(naproxyn)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、苏灵大(sulindac)),胃肠和止吐药(例如甲氧氯普胺(metoclopramide)),抗癫痫药(例如苯妥英(phenytoin)、氨甲丙二酯(meprobamate)和硝基安定(nitrezepam)),血管舒张药(例如硝苯地平(nifedipine)、罂粟碱(papaverine)、地尔硫卓(diltiazem)和尼卡地因(nicardirine)),止咳剂和祛痰剂(如磷酸可待因),平喘药(如茶碱),抗痉挛药(如阿托品、荒菪胺)、激素(例如胰岛素、立派灵(leparin)),利尿剂(如利尿酸、苄氟噻嗪),抗低血压药(anti-hypotensives)(如心得安(propranolol)、氯压定(clonidine)),支气管扩张药(如沙丁胺醇(albuterol)),消炎类固醇(例如氢化可的松、曲安西龙(triamcinolone)、氯泼尼松(prednisone)),抗生素(如四环素),治痔疮药，安眠药，精神恢复药(psychotropics)，止泻药，粘液溶解剂，镇静剂，减充血剂，轻泻剂，制酸药，维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯上以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3‑8的HLB值的有机酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.11 US 61/951,065;2014.10.31 US 62/073,3651.一种制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯上以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚结剂具有3.5-7的HLB值。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述聚结剂具有4-5的HLB值。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述聚结剂包含C5-C17饱和或不饱和脂肪族烃部分。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述聚结剂选自下组：脱水山梨糖醇酯和丙二醇单酯。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚结剂选自下组：丙二醇单月桂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，以所述乙基纤维素的总重量为基准计，所述聚结剂以约4重量％-30重量％的量存在。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是阴离子表面活性剂。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是烷基硫酸盐。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。11.如前述权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·S·杨，H·马，K·斯托克斯，
申请(专利权)人：FMC有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US