可用于合成软海绵素B类似物的方法技术

概括而言，本发明专利技术的特点在于可用于合成软海绵素B类似物例如艾瑞布林及其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的改进方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于合成软海绵素B的类似物、尤其是在以下说明书中以其通用名称艾瑞布林(eribulin)提到的ER-086526的方法。专利技术背景艾瑞布林(在商品名称HALAVEN®下作为甲磺酸艾瑞布林销售)(一种非紫杉烷微管动力学抑制剂)为海洋天然产物软海绵素B的结构简化的合成类似物。合成艾瑞布林及其他软海绵素B类似物的方法描述在美国专利号6,214,865、6,365,759、6,469,182、7,982,060和8,148,554中，其合成通过引用结合到本文中来。合成软海绵素B类似物、尤其是艾瑞布林和甲磺酸艾瑞布林的新方法是合乎需要的。专利技术概述概括而言，本专利技术的特点在于可用于合成软海绵素B类似物例如艾瑞布林及其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的改进方法。一方面，本专利技术的特点在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，其包括使具有式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))，与氟离子源(例如，四丁基氟化铵)在包括酰胺的溶剂中反应以产生中间体ER-811475，所述酰胺例如为N,N C1-C6二烷基C1-C6烷基酰胺或N C1-C6烷基C2-C6内酰胺，例如N,N-二甲基乙酰胺(例如，作为四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺的混合物)、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二乙基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺，。ER-811475可以其与其C12立体异构体ER-811474的混合物产生：。所述方法还可包括加入乙腈和水的混合物以增加ER-811475的产率。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。本专利技术的特点还在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，其包括使ER-811475与咪唑的共轭酸(例如，咪唑盐酸盐)反应(例如，在乙醇中)以产生中间体ER-076349：。ER-811475可通过本文提供的方法中的任一种产生。另一方面，本专利技术的特点在于制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法。该方法包括使ER-076349与例如甲苯磺酰氯的磺酰化剂在金属催化剂(例如，氧化二丁基锡)存在下反应(例如，在乙腈中)以产生中间体：，其中R6为磺酰基，例如ER-082892。所述反应可在高于0℃发生。ER-076349可通过本文提供的方法中的任一种产生。所述方法还可包括加入碱，例如C1-6三烷基胺，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。本专利技术的特点还在于产生艾瑞布林的方法。这方法包括通过上述方法中的任一种产生中间体ER-811475，使ER-811475缩酮化以产生中间体ER-076349，和使ER-076349胺化以产生艾瑞布林(ER-086526)：。使ER-811475缩酮化的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-811475转化成ER-076349。使ER-076349胺化以产生艾瑞布林的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-076349转化成ER-082892。本专利技术的特点还在于产生艾瑞布林的供选方法。该方法包括通过上述方法中的任一种产生中间体ER-076349和使ER-076349胺化以产生艾瑞布林。使ER-076349胺化以产生艾瑞布林的步骤可包括根据本文提供的方法中的任一种使ER-076349转化成ER-082892。另一方面，本专利技术的特点在于产生艾瑞布林的又一方法。该方法包括通过本文提供的方法中的任一种产生中间体ER-082892和使ER-082892胺化以产生艾瑞布林。产生艾瑞布林的任何方法还可包括使艾瑞布林成盐以产生艾瑞布林的药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)。本专利技术的特点还在于生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)的药学产品的方法。该方法包括通过上述方法中的任一种产生艾瑞布林或其药学上可接受的盐或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐的产生和将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品或引导艾瑞布林或其药学上可接受的盐到包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品的加工，由此生产包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的药学产品。所述加工步骤可包括以下步骤中的一个或多个：配制艾瑞布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾瑞布林)；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐加工成药物产品；合并艾瑞布林或其药学上可接受的盐与第二组分(例如，赋形剂或药学上可接受的载剂)；冻干艾瑞布林或其药学上可接受的盐；合并第一批次和第二批次的艾瑞布林或其药学上可接受的盐以提供第三较大批次；将艾瑞布林或其药学上可接受的盐布置到容器(例如，不透气体或不透液体的容器)中；封装艾瑞布林或其药学上可接受的盐；使包含艾瑞布林或其药学上可接受的盐的容器与标签关联；和运送或移动艾瑞布林和其药学上可接受的盐到不同的场所。对于以下化学定义中的任一个，跟随原子符号的数目表示在特定化学部分中存在的元素的原子的总数目。应当理解，根据需要可存在例如氢原子的其他原子或如本文所述的取代基团以满足原子的价态价。例如，未被取代的C2烷基具有式-CH2CH3。提到在杂芳基中的氧、氮或硫原子的数目仅包括形成杂环的一部分的那些原子。除非另作说明，否则“烷基”是指具有1-12个碳的直链或支链饱和环状烃基(即，环烷基)或无环烃基。例示性烷基包括C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12和C3-C6烷基。具体实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(即，异丙基)、2-甲基-1-丙基(即，异丁基)、1-丁基、2-丁基、1,1-二甲基乙基(即，叔丁基)等。除非另外指出，否则在本文的任何上下文中使用的烷基任选被卤素、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷硫基、亚烷基二硫基、烷基氨基、[烯基]烷基氨基、[芳基]烷基氨基、[芳基烷基]烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基、磺酰基、氰基、硝基、羧基或叠氮基取代。“烷基氨基”是指-NHR，其中R为烷基。“[烯基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为烯基。“[芳基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基。“[芳基烷基]烷基氨基”是指-NRR'，其中R为烷基，且R'为芳基烷基。“二烷基氨基”是指-NR2，其中R各自为独立选择的烷基。“亚烷基”是指二价烷基。在本文的任何上下文中使用的亚烷基任选以与烷基相同的方式被取代。例如，未被取代的C1亚烷基为-CH2-。“亚烷基二硫基”是指-S-亚烷基-S-。“烷硫基”是指-SR，其中R为烷基。除非另作说明，否则“烯基”是指具有2-12个碳且含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链环状或无环烃基。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。具体实例包括乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使具有式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为甲硅烷基，与氟离子源在包括酰胺的溶剂中反应以产生中间体ER‑811475：。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.06 US 61/9127141.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使具有式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为甲硅烷基，与氟离子源在包括酰胺的溶剂中反应以产生中间体ER-811475：。2.权利要求1的方法，其中所述中间体ER-811475以与中间体ER-811474的混合物产生：。3.权利要求2的方法，其还包括加入乙腈和水的混合物。4.前述权利要求中任一项的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为叔丁基二甲基甲硅烷基。5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述氟离子源为四丁基氟化铵。6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述溶剂还包括四氢呋喃。7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述酰胺为N,N C1-C6二烷基C1-C6烷基酰胺或N C1-C6烷基C2-C6内酰胺。8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述酰胺为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二乙基乙酰胺或N,N-二甲基丙酰胺。9.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使ER-811475：与咪唑的共轭酸反应以产生中间体ER-076349：。10.权利要求9的方法，其中所述反应在乙醇中发生。11.权利要求9或10的方法，其中所述共轭酸为咪唑盐酸盐。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中ER-811475通过权利要求1-8中任一项的方法产生。13.制备在艾瑞布林的合成中的中间体的方法，所述方法包括使ER-076349：与磺酰化剂在金属催化剂存在下反应以产生中间体：其中R6为磺酰基。14.权利要求13的方法，其中所述磺酰化剂为甲苯磺酰氯。15.权利要求13或14的方法，其中所述反应在乙腈中发生。16.权利要求13-15中任一项的方法，其中所述金属催化剂为氧化二丁基锡。17.权利要求13-16中任一项的方法，其中所述反应在高于0℃发生。18.权利要求13-17中任一项的方法，其中ER-076349通过权利要求9-12中任一项的方法产生。19.产生艾瑞布林的方法，所述方法包括以下步骤：a) 通过权利要求1-8中任一项的方法产生中间体ER-811475：；b) 使中间体ER-811475缩酮化以产生中间体ER-076349：；和c) 使ER-076349胺化以产生艾瑞布林：艾瑞布林。20.权利要求19的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：BM路易斯，Y胡，H张，H基巴，Y科马特苏，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP