一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方制造技术

本发明专利技术涉及一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，属于医药技术领域。本发明专利技术按照重量份数的组分如下：［（２－ｎ－丙基－４－甲基－１Ｈ－苯并咪唑）－６－甲酰胺－１－基］甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类５～２００，钙离子阻滞剂０．５～６０；优选方案为：［（２－ｎ－丙基－４－甲基－１Ｈ－苯并咪唑）－６－甲酰胺－１－基］甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类２０～１００，钙离子阻滞剂１～３０；药用形式有口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠之一。本发明专利技术对抗高血压药物Ⅰ与钙通道阻断剂或可药用盐进行研究，提供一种用量少，降压效果显著，不良反应少用于治疗高血压的药物新复方制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，属于医药

技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一。是全球范围 内重大公共委身问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老 龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上 升趋势。据据世界卫生组织预测，心血管病将在亚洲、拉美、中东和非洲的某些地区大规模 流行。中国至2020年非传染性疾病占总死因的5鄉将升至79%，其中心血管病占首位。20年 后，心血管病将在发展中国家流行，其中主要是脑卒中和冠心病。高总体来讲，我国高血压 的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的高血压人数现在是1.6亿，每年新增高血压患 者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。高血压已经成为中国一个亟待解决的 重大公共卫生问题，并且改善高血压预防和治疗现状已迫在眉睫。长期明服用高血压药物对心，脑，肾等靶器官可产生严重损害，甚至影响到机体的各器 官，医学证据表明，小剂量联合用药，可以提高疗效，降低不良反应，防止单药治疗时所发 生的代偿反应。而联合作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时兼顾患者的发病 机制的不同环节，使多种并存疾病得到最佳控制，对靶器官的结构和功能起到一定保护作用， 可以降低心血管事件的发生率；由于各单位药的剂量大大降低，其副作用随之也降低。因此 提倡联合用药治疗心血管疾病是可行的。血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是目前最常用的高血压一线治疗药物之一。ARB通过 选择性阻断血管紧张素受体l(AT,),阻断了血管紧张素II(AngII)收縮血管、升高血压、促进 醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用，产生与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的 药理学作用。另一方面，由于Angn合成反馈性增加，血液与组织中AnglI水平升高，作用于AT2， 产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用。2007年Fournier荟萃分析显示，升高AngII 的药物具有降压外降低卒中风险的作用，而降低AngII的药物可削弱降压对卒中的保护作用。 2007年William等发表的综述也指出，升高AngII的药物对卒中保护作用优于降低AngII的药物。而ARB作为针对RAS系统抗高血压新药，表现出强亲和力、高选择性、口服有效、半衰 期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。ARB在临床上的作用包括抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，还具有抑制肿瘤生长因子TGF-P的作用。ARB能有效控制血压，降低伴有糖 尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险,推荐ARB作为高血压患 者预防卒中的一线用药。ARB不仅可以有效降压，同时还具有降压外益处。延缓颈动脉内膜中 层厚度:颈动脉硬化进展与卒中直接相关。总之,循证证据证实，ARB作为高血压一线用药,在 有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤方面作用肯定,在预防卒中的发生 及再发方面有重要意义。于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成 为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。LIEF研究亚组分析证实,氯沙坦能使颈动脉内膜中 层厚度的进展延缓7.9%。改善胰岛素抵抗:ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。[(2-/^ 丙基-4-甲基-1A苯并咪唑)_6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物是本专利技术以已上 市的氯沙坦为先导化合物进行结构修饰和改造，设计合成化学结构新颖的化合物。实验结果 证实他的降压效果强于已上市的沙坦类药物，而毒性极小，是一种新的有前途的血管紧张素 II受体拮抗剂。与其他作用机制不同药物联合用药治疗高血压，高血脂等心脑血管疾病，更 加安全有效，极有市场价值。钙离子阻滞剂(CCB)降压有效、稳定，他的基本作用是抑制细胞外Ca2+内流，即松 弛血管平滑肌细胞，舒血管而降压。其降压作用与剂量有关，不减少心输出量，不引起体位 性低血压和水钠潴留，能明显降低卒中的发生，是最常用，最基本的一线降压药，适用于老 年性收缩期高血压。长效的CCB具有降压以外的器官保护作用，即逆转颈动脉内膜-中层增 厚(IMT)，减轻冠状动脉的钙化，减少心绞痛患者住院率。长效的CCB可以减少糖尿病患 者的白蛋白尿和改善肾功能，减少心脑血管疾病的中间重点及终末终点事件的发生率，多数 研究结果表明CCB在降低卒中发生率方面优于P受体阻滞剂和利尿剂类高血压药。CCB可 以有效地预防心绞痛、降低血压。通过阻断进入肌肉细胞的钙离子流，钙通道阻断剂可以起 到舒张血管的作用，从而能够改善心肌的氧气供，CCB作为一种抗高血压用药，对血管平 滑肌有较强的选择作用，可以直接松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周血管总阻力的 作用。高血压联合治疗因其优越性(协同或叠加效应，代谢改善作用，或者二者并存)已经被 广为接受。低剂量联合应用不同种类抗高血压药物，有利于减少单一药物可能存在的剂量依 赖性，二者联合用药时每种成分均以低剂量应用。即使剂量小于每种成分单独用来降压的有效剂量，联合用药仍保留降压作用。实验数据证明AT1拮抗剂和CCB通过机制互补来减少细胞内的钙并且促进血管舒张，能使内皮机能障碍逆转。本专利技术I类化合物或其可药用盐和钙离子阻滞剂用药符合联合用药的治疗原则。首先，甲基联苯四唑及羧酸类化合物是沙坦类药 物，作用于肾上腺素-血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II (AngII)的 直接作用并降低在血压调节过程中具有交感神经系统的张力；钙离子阻滞剂则作用于血压调 节过程中各种神经体液因素的靶器官-血管壁张力。从药理学作用机制上进行互补，加强其降 压作用。再者，联合用药可以降低各药的相对用量，降低药物的不良反应，提高患者的药物 依从性，从而提高患者的生活质量；此外，这二类药物对慢性肾衰所致高血压效果较好，合用后可以延缓肾病疾病的恶化，起到保护肾脏的效果，尤其对肾性高血压或伴糖尿病肾功能损害的患者有积极疗效。美国高血压临床研究证明高血压联合治疗因其优越性(协同或叠 加效应，代谢改善或二者并存)已经被广泛接受。联合用药往往能降低药量而达到降压效果； 联合治疗用药费用较单独一种降压药费用更低，血压达标时间更短。其中一篇文章[1]中在论 证单药与联合用药治疗合理性的临床实验时指出采用单药治疗，降压药物可能控制一半患 者的血压。不同机制降压药物的联合应用，能够显著增加血压控制到正常的患者的比例。当 同时给药时，低剂量的降压药物一半就够了。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种降压效果良好，不良反应少的复方降压制剂。本专利技术的另一个 目的的要解决的问题对新颖结构的抗高血压药物A与钙通道阻断剂或可药用盐进行研究，提 供一种用量少，降压效果显著，不良反应少用于治疗高血压的药物新复方制剂。抗高血压药物A的分子式为<formula>formula see original document page 6</formula>式中R产苯乙胺基，N-甲基哌嗪，Rf四唑基团，四唑钠盐，四唑钾盐，钙盐，羧酸基 团，羧酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于：按照重量份数由如下组分组成：　［（２－ｎ－丙基－４－甲基－１Ｈ－苯并咪唑）－６－甲酰胺－１－基］甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类　５～２００　钙离子阻滞剂　０．５～６０　上述复方制剂，其较好的范围为：　［（２－ｎ－丙基－４－甲基－１Ｈ－苯并咪唑）－６－甲酰胺－１－基］甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类　２０～１００　钙离子阻滞剂　１～３０。

【技术特征摘要】
1．一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方，其特征在于按照重量份数由如下组分组成[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及酸酸类化合物及其盐类5～200钙离子阻滞剂0.5～60上述复方制剂，其较好的范围为[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类化合物及其盐类20～100钙离子阻滞剂1～30。2. 根据权利要求1的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复 方，其特征在于上述[(2--丙基-4-甲基-1//-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑及羧酸类 化合物及其盐类为[(2*丙基-4-甲基-1//-苯并咪哇)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯四唑；四唑钠盐， 四唑钾盐，钙盐或镁之一；上述DHP类药物的代表的优选物质为氨氯地平或其可用药盐，尤其是其苯磺酸盐、左旋 氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一种；上述非DHP代表物为佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加罗帕米、芬地林、米 拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、维拉帕米及其药用盐；特别优选的非DHP类代表物是维拉帕米 或其可药用盐，尤其是其盐酸盐之一；相应的CCB类化合物优选盐是氨氯地平苯磺酸盐、盐 酸硫氮卓酮、盐酸芬地林、佛桂嗪二盐酸盐、盐酸加罗帕米、米拜拉地二盐酸盐、盐酸尼卡 地平或盐酸维拉帕米之一。3. 根据权利要求1的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方， 其特征在于给药方式有口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠之一。4. 根据权利要求3的一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方， 其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：周智明，董美伶，薛为哲，章军，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]