钙通道阻滞剂/利尿剂/叶酸联用的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及钙通道阻滞剂／利尿剂／叶酸联合应用的药物组合物及其用途。该组合物包括：药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的利尿剂、药用剂量的叶酸类化合物、和药剂学上可接受的载体。本发明专利技术提供了该组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压、高血压引起的靶器官损害或高血压相关疾病的药物中的用途；本发明专利技术还提供了该药物组合物在制备用于降低高血压引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途，尤其是在降低脑卒中发生率的药物中的用途。通过本发明专利技术的实施，提供给患者该药物组合物，可以提高疗效，增加患者依从性，使患者用药方便，降低医疗费用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及钙通道阻滞剂/利尿剂/叶酸联合应用的药物组合物及其用途，属于药学领域。
技术介绍
作为危害人类健康的常见病之一，原发性高血压是引起严重的心脑血管疾病如心肌梗塞、 脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管病的 死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止 脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。WHO和我国高血压防治指南推荐的一线抗高血压药物分别是利尿剂、P-肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素n受体拮抗剂，或者由上述药物组成的固定剂量的复方降压制剂。多 数高血压患者需要两种或两种以上的抗高血压药物来达到控制血压目标，两种药物可单独处 方或为固定剂量的复方制剂。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物 的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不 重叠或相加。在美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第七次报告(JNC-7)、欧洲心脏 病学会/欧洲高血压学会(ESC/ESH)及中国高血压防治指南推荐的高血压联合用药中，半数以 上的联合用药中使用了利尿剂，其中主要是噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)。半个世纪以来，人们对利尿剂的使用较为波折。自50年代起，利尿剂就作为常见的抗高 血压药应用于临床。1978年噻嗪类利尿剂即被世界卫生组织列为一线降压药，常单独应用于 治疗轻、中度高血压。但临床应用发现，长期使用噻嗪类利尿剂可引起低血钠、低血钾和低 血氯，约30%的患者发生糖耐量异常。另外由于抑制碳酸酐酶，减少H+分泌使NH3排出减少， 引起血氨升高。氢氯噻嗪长期使用可影响脂肪酶的活性，使甘油三脂分解代谢减少，甘油三 脂升高，导致脂肪代谢紊乱，或引起轻度胆固醇增加。因此，随着钙通道阻滞剂、血管紧张 素转化酶抑制剂等新型抗高血压药的出现，利尿剂临床使用量显著减少。然而近十年来，人们重新发现以小剂量利尿剂作为基础降压药物，能显著降低老年高血 压患者的心血管疾病的患病率和死亡率；小剂量利尿剂同以前的剂量相比，降压效果相似而 不良反应减少；利尿剂引起的有效血容量减少是对高血压必要的治疗，可能是其他降压药物治疗的基础；于是又开始重视利尿剂的使用。并且认为利尿剂和e受体拮抗剂是目前唯一明确的能够显著降低心血管疾病(尤其对老年患者)患病率和致死率的药物。如果无使用禁忌证， 无使用其他降压药物的强烈指征，应首选这两类药物。2005年欧洲心脏病学学会(ESC)学术大会公布ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardioc Outcomes Trial)的结果，ASCOT的研究对象为19257例高血压(未治疗者血压》160/100mmHg; 已接受治疗者血压》140/90mmHg)患者，至少有其他3个或以上的心血管危险因素，而无明 确诊断的冠心病，ASCOT可作为针对临床上常见的心血管中度危险高血压患者心血管一级预 防的研究，主要终点为非致命性心肌梗死(MI)或致命性冠心病(CHD)。结果与阿替洛尔或联用利尿剂(p受体阻断剂和噻嗪类利尿剂配伍)对比，氨氯地平(或联用培哚普利)组总死亡率下降11% (P=0.0247),心血管死亡减少24% (P=0.001)，脑卒中减少23% (P= 0.0003)，冠心病事件减少16% (PO.Ol)，新发生糖尿病减少30% (PO.Ol)。因此，具有心 血管疾病中度危险的高血压患者采用以钙通道阻滞剂为基础必要时加用血管紧张素转换酶抑 制剂的治疗方案，其疗效优于以阿替洛尔为基础或加用噻嗪类利尿剂的疗效，这一优势尤其在患者治疗早期达标时最为显著。可见，e受体阻断剂联用噻嗪类利尿剂不再是所有高血压 患者的一线治疗药物。ASCOT研究引起人们重新审视利尿剂在高血压治疗中的地位，使用噻嗪类利尿剂的利弊 都十分突出。美国高血压防治指南JNC-7中，强化了噻嗪类利尿剂作为抗高血压一线治疗药 物的重要地位，在6项强适应症中有4项(心力衰竭、冠心病高危、糖尿病和预防脑卒中复 发)列有噻嗪类利尿剂；并且从成本一效益角度分析，噻嗪类利尿剂列为最值得选择的抗高 血压药物。同时噻嗪类利尿剂的不良反应多也是被人们所公认的。如何能够进一步提高利尿 剂或含有利尿剂的复方降压药对高血压患者的靶器官保护作用，降低高血压引起的心脑血管 事件的风险性，减少利尿剂或含有利尿剂的复方降压药的不良反应，无论从临床意义还是社 会意义上，都是值得研究或解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服含利尿剂的复方降压药存在的上述不足，提供一种在耙器官保护和 降低心脑血管事件危险性方面优于含利尿剂的复方降压药，而副作用不增加的药物组合物。 为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案 一种药物组合物，包括(1) 药用剂量的单一降压药；(2) 药用剂量的利尿剂；(3) 药用剂量的叶酸类化合物；(4) 药剂学上可接受的载体。上述单一降压药选自e-肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、或利尿剂中的一种；优选钙通道阻滞剂。上述"药用剂量"是指《中国高血压防治指南(2005年)》和《The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7)》中相对应的各种具体降压药的推荐剂量，或各药品说明书规定的剂量范 围。上述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.2 1.6mg， 优选0. 4 L0mg。上述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、非洛地平、尼索地平、乐卡地平、拉西地平、尼卡地 平、或尼群地平中的一种，剂量为2.5 90mg。上述利尿剂选自氢氯噻嗪、吲达帕胺、依普利酮、或螺内酯中的一种，剂量为2.5 50mg。上述药用剂量的含利尿剂的复方降压药，其具体类别与剂量见下表，但不限于下表范围。含利尿剂的复方 降压药合用类型<table>table see original document page 5</column></row><table>*可得到多种固定剂量的复方药物。每种药物的剂量均为mg另外，上述含利尿剂的复方降压药还可以选自国产复方降压片(利血平-肼苯哒嗪-氢氯噻 嗪)、复方罗布麻片(胍乙啶-肼苯哒嗪-氢氯噻嗪)、珍菊(可乐定-氢氯噻嗪)及常药降压片(可 乐定-氢氯噻嗪-肼苯哒嗪)中的一种。上述药用剂量的钙通道阻滞剂为氨氯地平2. 5 10mg;上述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪 12.5 25mg;上述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.2 1.6mg。上述药用剂量的钙通道阻滞剂为非洛地平2. 5 20mg;上述药用剂量的利尿剂为氢氯噻嗪 12.5 25mg;上述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.2 1.6mg。上述药用剂量的钙通道阻滞剂为尼索地平10 40mg;上述药用剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括：（１）药用剂量的单一降压药；（２）药用剂量的利尿剂；（３）药用剂量的叶酸类化合物；（４）药剂学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐希平，陈光亮，王琳琳，刘海鹏，李莉，吕红霞，胡容峰，段炎炎，孔飞，程芳，甘亚丽，
申请(专利权)人：深圳奥萨医药有限公司，安徽省生物医学研究所，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]