本发明专利技术涉及作为Ｔ－型钙通道阻滞剂的３，４－二氢喹唑啉衍生物及其制备方法。本发明专利技术进一步涉及含有上述化合物的组合物。含有本发明专利技术的３，４－二氢喹唑啉衍生物的组合物可以通过阻滞Ｔ－型钙通道有效地用于预防或治疗心绞痛、高血压、心肌疾病、疼痛和癫痫。
【技术实现步骤摘要】
,4－二氢喹唑啉衍生物及其制备方法
本专利技术涉及作为T-型钙通道阻滞剂的3，4-二氢喹唑啉衍生物或其盐及其制备方法。本专利技术进一步涉及含有上述化合物的用于阻滞T-型钙通道的组合物。
技术介绍
神经细胞中的钙在神经细胞之间的信号传递中起着重要的作用。钙具有多种通道。然而，当向其传递末端刺激时，电压依赖性Ca2+通道起主要作用。也就是说，作为膜蛋白的电压依赖性Ca2+通道，通过控制细胞外钙离子的内流，调节各种细胞内功能(如肌肉收缩、神经组织的形成、突触的适应性、神经递质和激素的分泌、基因表达等)。根据其生物物理性质电压依赖性Ca2+通道在功能上可以分为两种类型低电压激活Ca2+通道(以下称为“LVA”)，其在低电压下被激活；以及高电压激活Ca2+通道(以下称为“HVA”)，其在高电压下被激活。根据其诱导的电流的药理学性质，HVA钙通道又可以被细分为L-、P/Q、N-和R-型。LVA钙通道的特征在于其传导性小，可以被快速地激活或灭活。因此，其属于T(瞬时)-型钙通道(Tsien，R.W.等，Trends Neurosci.1988，11，431-438)。据报道，T-型钙通道与神经细胞的激发(Huguenard，J.R.等，Annu.Rev.Physiol.1996，58，329-348)、心脏起搏器活性(Zhou，Z.等，J.Mol.Cell.Cardiol.1994，26，1211-1219)、醛固酮的分泌(Rossier，M.F.等，Endocrinology 1996，137，4817-4826)、受精作用(Arnoult，C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，13004-13009)以及疼痛的缓解(Ikeda，H.等，Science 2003，299，1237-1240)有关。T-型钙通道可由于遗传或环境原因，例如癫痫(Tsakiridou，E.等，J.Neurosci.1995，15，3110-3117)、高血压(Self，D.A.等，J.VACS.Res.1994，31，359-366)、心室肥厚(Nuss，H.B.等，Circ.Res.1995，73，777-7825)、疼痛(Shin，H.S.等，Science 2003，302，117-119)以及心绞痛(Van der Vring，J.A.et al，Am.J.Ther.1999，6，229-233)而变得过度表达。通过基因克隆技术，已发现T-型钙通道中具有三种类型的基因α1G、α1H和α1I(Talley，E.M.等，J.Neurosci.1999，19，1895-1911)。现已作了很多努力试图开发选择性地抑制T-型钙通道的阻滞剂。然而，除了咪拉地尔和ZD7288(Felix，R.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2003，311，187-192)以外，还没有发现有效的T-型钙通道阻滞剂。因此，通过开发一种选择性T-型钙通道阻滞剂，可能开发出用于癫痫、高血压和疼痛相关的疾病的全新治疗剂。阻滞T-型钙通道的代表性药物为Hoffman La Roche Ltd.的咪拉地尔(注册商标Posicor)。已发现该药物能够有效地治疗高血压、心绞痛和脑中风。自1997年5月以来，该药物已作为治疗高血压的药物上市。然而人们发现由于抑制CYP3A4肝酶而产生的药物-药物的相互作用可导致副作用。于是，1999年6月该药物退出了市场，自其第一次进入市场至此仅13个月。因此，在本领域需要开发一种具有可以替代咪拉地尔的新结构的选择性T-型钙通道阻滞剂。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种具有新结构骨架的T-型钙通道阻滞剂，其比咪拉地尔的治疗效果更好，而且不产生任何副作用。具体地说，本专利技术提供以式1表示的新3，4-二氢喹唑衍生物及其盐，其可以有效用作选择性T-型钙通道阻滞剂，以及其制备方法。并且，本专利技术还提供用于阻滞T-型钙通道的组合物，包括上述3，4-二氢喹唑衍生物或其盐和药学上的可接受载体。此外，本专利技术还提供一种通过给予治疗有效量的3，4-二氢喹唑啉衍生物或其药学上的可接受盐来治疗选自心绞痛、高血压、心肌疾病、疼痛和癫痫的疾病的方法。式1 其中，n为1至4的整数；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的芳基和杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、(芳基或杂芳基)氧基、C1-C6硫代烷氧基、C3-C6环硫代烷氧基、(芳基或杂芳基)硫代氧基以及氨基；R2为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷氧基烷基、C1-C6链烯基、取代或未取代的芳基和杂芳基；4-吗啉基；4位上随机取代的哌嗪基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；或-NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基；R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷氧基烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基；R4为R4为X-(CH2)n-Y(NH)o-S(O)m-Z，其中X为氧或氮；n为1至4的整数；Y为取代或未取代的C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；o为0或1的整数；m为0至2的整数；Z选自取代或未取代的C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；在o为0的条件下，-S(O)m-Z不存在。附图的简单说明附图说明图1为表示T-型钙通道性质的曲线图，其主要在-30mV的低电压下被激活。图2为表示T-型钙通道性质的曲线图，其中的激活电流可以快速激活和灭活。图3为表示Ni2+对T-型钙通道产生的抑制效果的曲线图。图4为表示咪拉地尔对T-型钙通道的抑制效果的曲线图。图5为表示本专利技术化合物对T-型钙通道的抑制效果图。图6为表示本专利技术化合物细胞毒性图。优选实施方式的详细描述本
技术实现思路
是基于对3，4-二氢喹唑啉衍生物的研究结果，该衍生物能够有效地选择性阻滞T-型钙通道。优选的本专利技术的式1化合物的代表性例子有4-(N-苄基乙酰氨基)-3-苯基-2-(哌啶-1-基)-3，4-二氢喹唑啉(KYS05001)，4-(N-苄基乙酰氨基)-3-苯基-2-(吗啉-1-基)-3，4-二氢喹唑啉(KYS05026)， 4-(N-苄基乙酰氨基)-3-苯基-2-(4-甲基哌嗪基)-3，4-二氢喹唑啉(KYS05028)，4-乙酰氨基}-3-苯基-2-(哌啶-1-基)-3，4-二氢喹唑啉(KYS05041)，以及4-{N-乙酰氨基}-3-苯基-2-(哌啶-1-基)-3，4-二氢喹唑啉(KYS05042)。上述化合物各自的化学式如下 本专利技术的化合物可以通过如反应图解1和2所示的方法制备，这些方法仅仅是为了示范性目的，而不是对本专利技术的范围进行限定。反应图解1 本专利技术化合物的碳化二亚胺化合物(4)中间体可以按照Wang，F.等所描述的常规方法(Tetrahedron Lett.1997，38，8651-8654)适当地加以改进来合成。在本专利技术的一个优选的实施方式中，在合适的温度(优选70℃)下用SnCl2处理起始物2-硝基肉桂酸酯(1)将硝基还原成氨基。通常，碳化二亚胺通过使亚氨基正膦与杂-累积多烯(异氰酸酯或硫代异氰本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学式１的３，４－二氢喹唑啉衍生物或其盐：＊＊＊其中，ｎ为１至４的整数；Ｒ↓［１］选自氢、羟基、卤素、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６ ］炔基、取代或未取代的芳基和杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基、（芳基或杂芳基）氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环硫代烷氧基、（芳基或杂芳基）硫代氧基以及氨基；Ｒ↓［２ ］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烯基；取代或未取代的芳基和杂芳基；４－吗啉基；４位上随机取代的哌嗪基；１－吡咯烷基；１－哌啶基；或－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基；Ｒ↓［３］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环 烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基烷基、取代或未取代的芳基和杂芳基；Ｒ↓［４］为Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ（ＮＨ）↓［ｏ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｚ，其中Ｘ为氧或氮；ｎ为１至４的整数；Ｙ为取代或 未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基或杂芳基；ｏ为０或１的整数；ｍ为０至２的整数；Ｚ选自取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基或杂芳基；在ｏ为０的条件下，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｚ不存在。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：李龙燮，李在烈，林惠媛，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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