【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨氯地平制剂
交叉引用
[0001]本申请要求2018年4月11日提交的第62/656,188号美国临时申请的优先权，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0002]在许多国家，高血压或高血压病是严重的健康问题。据国家心血肺研究所(National Heart Blood and Lung Institute)统计，仅美国就有约三分之一的成人患有高血压。虽然尚未得到核实，但认为高血压是包括冠心病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和肾功能衰竭在内的心血管和其他疾病的重大风险因素。高血压分为原发性高血压或继发性高血压。原发性高血压没有已知病因，可能与一些环境、生活方式和遗传因素如应激、肥胖、吸烟、缺少运动和钠摄入有关。继发性高血压可能由药物或外科手术引起，或者由肾脏、心血管或内分泌系统异常所引起。
[0003]许多抗高血压药物可用于治疗高血压。抗高血压药物的各种治疗类别包括α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂、降血压药、盐皮质激素类拮抗剂、中央α-激动剂、利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，其包括血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂抑制血管紧张素转化酶(ACE)，后者是一种催化血管紧张素I转化为血管紧张素II(一种参与调节血压的有效血管收缩剂)的肽基二肽酶。
[0004]氨氯地平是一种钙通道阻滞剂。它影响钙向心脏和血管细胞中的运动。结果，氨氯地平使血管松弛，并增加了心脏的血液和氧供应，同时减少了其工作负荷。氨氯地平的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备苯甲酸氨氯地平的方法，该方法包括：(i)提供包含比苯甲酸氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐的水性混合物；(ii)将苯甲酸钠添加到所述水性混合物中，以形成第一混合物；以及(iii)对所述第一混合物进行超声搅拌，从而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性混合物进一步包含表面活性剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中表面活性剂的浓度为约4mg/ml至约8mg/ml。5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中表面活性剂的浓度为约6mg/ml。6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中添加苯甲酸钠之前混合所述水性混合物。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述比苯甲酸氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐是苯磺酸氨氯地平。8.根据权利要求7所述的方法，其中苯磺酸氨氯地平的浓度为约12mg/ml至约20mg/ml。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中苯磺酸氨氯地平的浓度为约14mg/ml。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中苯甲酸钠的浓度为约40mg/ml至约70mg/ml。11.根据权利要求10所述的方法，其中苯甲酸钠的浓度为约50mg/ml。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌之前进行混合。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌的同时进行混合。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌之后进行混合。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述混合进行约1分钟至约30分钟。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述混合进行约10分钟至约30分钟。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约20kHz至约100kHz。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约20kHz。19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约40kHz。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约1分钟至1小时。21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟至30分钟。22.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟至20分钟。23.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟。24.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约10分钟。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述第一混合物或第二混合物的温度不经控制。26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述方法不涉及使用除水以外的任何溶剂。27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述第二混合物包含D50值在约5μm至约20μm之间的苯甲酸氨氯地平颗粒。28.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述第二混合物包含D90值在约20μm至约40μm之间的苯甲酸氨氯地平颗粒。29.一种制备苯甲酸氨氯地平悬浮液的方法，该方法包括：(i)提供包含比苯甲酸氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐的水性混合物；(ii)将苯甲酸钠添加到所述水性混合物中，以形成第一混合物；以及(iii)对所述第一混合物进行超声搅拌，从而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述水性混合物进一步包含表面活性剂。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。32.根据权利要求30或31所述的方法，其中表面活性剂的浓度为约4mg/ml至约8mg/ml。33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中表面活性剂的浓度为约6mg/ml。34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中添加苯甲酸钠之前混合所述水性混合物。35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述比苯甲酸氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐是苯磺酸氨氯地平。36.根据权利要求35所述的方法，其中苯磺酸氨氯地平的浓度为约12mg/ml至约20mg/ml。37.根据权利要求35或36所述的方法，其中苯磺酸氨氯地平的浓度为约14mg/ml。38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中苯甲酸钠的浓度为约40mg/ml至约70mg/ml。39.根据权利要求38所述的方法，其中苯甲酸钠的浓度为约50mg/ml。40.根据权利要求29-39中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌之前进行混合。41.根据权利要求29-40中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌的同时进行混合。42.根据权利要求29-41中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌之后进行混合。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述混合进行约1分钟至约30分钟。44.根据权利要求42所述的方法，其中所述混合进行约10分钟至约30分钟。45.根据权利要求29-44中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约20kHz至约100kHz。46.根据权利要求29-45中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约20kHz。47.根据权利要求29-45中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的频率为约40kHz。48.根据权利要求29-47中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约1分
钟至1小时。49.根据权利要求29-47中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟至30分钟。50.根据权利要求29-47中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟至20分钟。51.根据权利要求29-47中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约5分钟。52.根据权利要求29-51中任一项所述的方法，其中所述超声搅拌的持续时间为约10分钟。53.根据权利要求29-52中任一项所述的方法，其中所述第一混合物或所述第二混合物的温度不经控制。54.根据权利要求29-53中任一项所述的方法，其中所述方法不涉及使用除水以外的任何溶剂。55.根据权利要求29-54中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物添加到包含缓冲液、防腐剂、甜味剂、悬浮剂、消泡剂和调味剂中的一种或多种的第三混合物中。56.根据权利要求29-55中任一项所述的方法，所述方法进一步包括添加第二表面活性剂。57.根据权利要求56所述的方法，其中将所述第二表面活性剂添加到所述第二混合物和/或所述第三混合物中。58.根据权利要求56所述的方法，其中将所述第二表面活性剂添加到所述第二混合物中。59.根据权利要求56所述的方法，其中将所述第二表面活性剂添加到所述第三混合物中。60.根据权利要求56-59中任一项所述的方法，其中所述第二表面活性剂是聚山梨醇酯80。61.根据权利要求55-60中任一项所述的方法，所述方法进一步包括添加适量的水，从而形成苯甲酸氨氯地平悬浮液。62.根据权利要求56-61中任一项所述的方法，其中所述第一表面活性剂和第二表面活性剂的合并量为约0.1mg/ml至约2mg/ml。63.根据权利要求55-62中任一项所述的方法，其中所述防腐剂是苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯盐，或其任意组合。64.根据权利要求55-63中任一项所述的方法，其中防腐剂的量为约0.1mg/ml至约5.0mg/ml。65.根据权利要求55-64中任一项所述的方法，其中所述缓冲液包括柠檬酸盐缓冲液。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述柠檬酸盐缓冲液的浓度为约3mM。67.根据权利要求55-66中任一项所述的方法，其中所述悬浮剂包括二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、硅酸镁铝、交联的聚丙烯酸聚合物(例如，)或其任意组合。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述悬浮剂是二氧化硅。69.根据权利要求68所述的方法，其中二氧化硅的量为约0.1mg/ml至约1.0mg/ml。70.根据权利要求67所述的方法，其中所述悬浮剂是羟丙基甲基纤维素。71.根据权利要求70所述的方法，其中羟丙基甲基纤维素的量为约3mg/ml至约10mg/ml。72.根据权利要求67所述的方法，其中所述悬浮剂是二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的组合。73.根据权利要求72所述的方法，其中二氧化硅的量为约0.1mg/ml至约1.0mg/ml，并且羟丙基甲基纤维素的量为约3mg/ml至约10mg/ml。74.根据权利要求55-73中任一项所述的方法，其中所述消泡剂是二甲硅油。75.根据权利要求55-74所述的方法，其中所述消泡剂的量为约0.1mg/ml至约1.0mg/ml。76.根据权利要求55-75中任一项所述的方法，其中所述甜味剂是三氯蔗糖。77.根据权利要求29-76中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液中苯甲酸氨氯地平的终浓度对应于约0.8mg/ml至约1.2mg/ml的氨氯地平游离碱。78.根据权利要求29-77中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液包含D50值在约5μm至约40μm之间的苯甲酸氨氯地平颗粒。79.根据权利要求29-77中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液包含D90值在约20μm至约60μm之间的苯甲酸氨氯地平颗粒。80.根据权利要求29-79中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液的pH在约3至约8之间。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述pH在约4至约5之间。82.根据权利要求80所述的方法，其中所述pH在约5至约6之间。83.根据权利要求29-82中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液在约25
±
5℃下稳定至少6个月。84.根据权利要求29-82中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液在约5
±
5℃下稳定至少12个月。85.根据权利要求29-82中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液在约25
±
5℃下稳定至少12个月。86.根据权利要求29-82中任一项所述的方法，其中所述苯甲酸氨氯地平悬浮液在约5
±
5℃下稳定至少24个月。87.一种制备苯甲酸氨氯地平悬浮液的方法，该方法包括：(i)提供苯磺酸氨氯地平的水性混合物；(ii)将苯甲酸钠添加到所述水性混合物中，以形成第一混合物；(iii)对所述第一混合物进行超声搅拌，从而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物；以及(iv)将所述第二混合物与包含三氯蔗糖、二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、二甲硅油、柠檬酸盐缓冲液和可选的调味剂的第三混合物合并，以获得苯甲酸氨氯地平悬浮液；该苯甲酸氨氯地平悬浮液包含：
a)相当于1.0mg/ml氨氯地平游离碱的量的苯甲酸氨氯地平；b)约3mM的柠檬酸盐缓冲液；c)约0.2mg/ml至约5.0mg/ml的苯甲酸钠；d)约0.7mg/mL三氯蔗糖；e)约0.5mg/ml的二氧化硅；f)约7.5mg/ml的羟丙基甲基纤维素；g)约0.5mg/ml二甲硅油；h)约1.0mg/ml的聚山梨醇酯80；和i)水。88.根据权利要求87所述的方法，其中所述水性混合物进一步包含第一部分的聚山梨醇酯80。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述水性混合物中聚山梨醇酯80的浓度为约4mg/ml至约8mg/ml。90.根据权利要求89所述的方法，其中聚山梨醇酯80的浓度为约6mg/ml。91.根据权利要求88-90中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中添加苯甲酸钠之前混合所述水性混合物。92.根据权利要求87-91中任一项所述的方法，其中所述水性混合物中苯磺酸氨氯地平的浓度为约12mg/ml至约20mg/ml。93.根据权利要求87-92中任一项所述的方法，其中所述水性混合物中苯磺酸氨氯地平的浓度为约14mg/ml。94.根据权利要求87-93中任一项所述的方法，其中所述第一混合物中苯甲酸钠的浓度为约40mg/ml至约70mg/ml。95.根据权利要求87-94中任一项所述的方法，其中所述第一混合物中苯甲酸钠的浓度为约50mg/ml。96.根据权利要求87-95中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌之前进行混合。97.根据权利要求87-96中任一项所述的方法，其中所述第一混合物在进行超声搅拌的同时进行混合。98.根据权利要求87-97中任一项所述的方法...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。