一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明专利技术以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。本发明专利技术提供的基于NO供体的维甲酸类衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：)所示：)所示：

【技术实现步骤摘要】
一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用，特别是将其作为抗白血病药物方面的应用。

技术介绍

[0002]维甲酸(Retinoic acid)类化合物起初是在人体内发现的维生素A的代谢产物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。人们通过对其进行化学修饰，发现了许多具有生物活性的先导化合物，这些化合物被广泛地用于皮肤病、癌症等疾病的治疗。
[0003]Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其对维甲酸α受体(RARα)有很强的选择性亲和力，从而对IL-4，IL-5与IL-13的合成有诱导作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其体外诱导APL细胞分化作用超过了天然全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗肿瘤活性以及相较于ATRA较低的副作用受到科研人员的广泛关注。Am580和ATRA的结构式如下：
[0004][0005]一氧化氮(Nitric oxide，NO)开始被认为是一种有毒有害气体，因其在人体内的作用机制的发现，自上世纪90年代以来，关于这个信号分子的研究已扩展到各个领域。NO是一种寿命短且具有亲脂性的重要的信使和效应分子，它参与了人体内的多种病理生理过程，在循环系统、神经系统、免疫系统以及癌症的发生与发展的过程中起着至关重要的作用。高浓度的NO具有明确的细胞毒性，在生理条件下通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮系列(RNS，包括NO，过氧亚硝酸根离子，氢氧自由基等)，通过多位点诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。NO供体(NO donor)是指一类在体内经非代谢或代谢作用后能够释放出NO的化合物，该类化合物可以克服NO本身难携带、难定量、半衰期短等缺点。经过三十多年的发展，科研人员的研究极大丰富了NO供体化合物的种类，根据化学结构分类可将现有的供体种类分为如下几类：硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类等。
[0006]近年来许多药物化学工作者将有明确抗肿瘤活性的化合物通过连接基团与NO供体连接，利用前药原理将已知药物或已知活性化合物的结构与各类NO供体通过各种连接基团结合而制成前药，通过其在体内释放NO和具有抗肿瘤活性的化合物达到多靶点协同治疗的效果，增加药物的抗肿瘤活性，且目前已取得了不错的效果。
[0007]新的维甲酸类化合物不断被开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓产生着深远的影响。如何对NO供体进行化学修饰，探索开发出新的具有多靶点的维甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好的抗肿瘤新药，成为本专利技术亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本专利技术以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。
[0009]本专利技术目的之一是提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物，所述维甲酸类衍生物具有如下式(Ⅰ)的结构通式：
[0010][0011]其中，R4为硝酸酯残基。
[0012]进一步的是，所述R4为硝酸丙二醇酯残基或硝酸山梨醇酯残基。
[0013]本专利技术目的之二是提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
[0014](1)将2,3-二溴丙烷-1-醇溶于有机溶剂中，与硝酸银反应得到3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯；
[0015](2)将步骤(1)所得产物在催化剂的催化下与Am580反应得到2,3-双(硝基氧基)丙基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯；
[0016](3)将脱水山梨醇溶于乙酸乙酯中，在硝酸银的催化下得到单硝酸山梨醇酯，后在三乙胺和TBTU的催化下将产物与Am580反应得到6-(硝基氧基)六氢呋喃[3,2-b]呋喃-3-基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯。
[0017]进一步的是，步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈。
[0018]进一步的是，步骤(2)中所述催化剂包括DCC和DMAP。
[0019]上述目标产物的合成路线示意如下：
[0020][0021][0022]本专利技术目的之三是提供上述基于NO供体的维甲酸类衍生物的应用，尤其是将其应用于制备预防或治疗各种白血病的药物。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0024]本专利技术以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本专利技术进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本专利技术进行解释和说明，并不用于限定本专利技术。本领域技术人员根据上述
技术实现思路
所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。
[0026]实施例1
[0027]3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯(21)的合成
[0028]将2,3-二溴丙烷-1-醇(20)(2.00g，9.2mmol)，硝酸银(15.60g，91.8mmol)和CH3CN(100ml)混合，并在室温下搅拌2d。后将反应液用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3
×
50mL)萃取。分离有机层合并有机相，用硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏滤液除去溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到21(0.63g，37.6％)。
[0029]实施例2
[0030]2,3-双(硝基氧基)丙基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯(3a)的合成
[0031]化合物Am580(1.00g，2.8mmol)和化合物21(0.55g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)
中，然后加入DCC(0.62g，3.0mmol)和DMAP(0.12g，1.0mmol)，室温搅拌反应5h，后将本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于NO供体的维甲酸类衍生物，其特征在于，所述维甲酸类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：其中，R4为硝酸酯残基。2.根据权利要求1所述的基于NO供体的维甲酸类衍生物，其特征在于，所述R4为硝酸丙二醇酯残基或硝酸山梨醇酯残基。3.一种如权利要求1或2所述的基于NO供体的维甲酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2,3-二溴丙烷-1-醇溶于有机溶剂中，与硝酸银反应得到3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯；(2)将步骤(1)所得产物在催化剂的催化下与Am580反应得到2,3-双(硝基氧基)丙基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯；(3)将脱水...

【专利技术属性】
技术研发人员：董宏波，杜伟宏，罗红兵，王瑛瑛，王宇驰，张春然，曹胜华，唐克慧，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：