【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与抗CD19抗体药物结合物相关的组合物和方法相关申请案本申请案要求2018年5月9日申请的美国临时申请案第62/669,183号的权益，所述申请案的内容以引用的方式完全并入本文中。
技术介绍
抗体-药物结合物(ADC)技术为标靶定向技术，其允许癌细胞的选择性凋亡。通常，ADC通过使用抗体靶向癌细胞且接着在细胞中释放毒性材料(即药物)来起作用，由此触发细胞死亡。因为ADC技术允许药物准确递送到标靶癌细胞且在特定条件下释放，所以在对健康细胞的附带损害减到最少的同时，ADC技术增加治疗抗体的功效且降低不良反应的风险。B细胞在其分化和增殖期间表达大量细胞表面分子。实例包含CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD53、CD72、CD74、CD75、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85和CD86白血球表面标记物。通常认为这些标记物是用于治疗B细胞病症或疾病的治疗性标靶，所述B细胞病症或疾病例如B细胞恶性肿瘤、自身免疫性疾病和移植排斥反应。CD19为发现于B细胞和来源于B细胞的某些癌细胞(例如许多B细胞淋巴瘤)上的表面蛋白。抗CD19单克隆抗体已在小鼠中产生。然而，小鼠来源的抗体在人体内通常具有免疫原性，且人类化抗体在人体内可具有免疫原性。因此，存在对靶向CD19的被改进抗体-药物结合物的需求。
技术实现思路
在一些方面中，本公开涉及抗体-药物结合物(ADC)。在一些实施例中，本公开涉及一种抗体-药物结合物，其包括抗体...
【技术保护点】
1.一种由式I表示的抗体结合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，/nAb-(X)
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180509 US 62/669,1831.一种由式I表示的抗体结合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Ab-(X)y
式I
其中：
Ab为包括结合CD19的第一臂的抗CD19抗体或其抗原结合片段或双特异性抗体，其中Ab包括可变重链互补决定区1(CDRH1)、可变重链互补决定区2(CDRH2)、可变重链互补决定区3(CDRH3)、可变轻链互补决定区1(CDRL1)、可变轻链互补决定区2(CDRL2)和可变轻链互补决定区3(CDRL3)；其中，
CDRH1包括SEQIDNO:23或29的氨基酸序列；
CDRH2包括SEQIDNO:24或30的氨基酸序列；
CDRH3包括SEQIDNO:25、26、27、28或31的氨基酸序列；
CDRL1包括SEQIDNO:32、37、41或44的氨基酸序列；
CDRL2包括SEQIDNO:33、38、42或45的氨基酸序列；
CDRL3包括SEQIDNO:34、35、36、40、43或46的氨基酸序列；
各X独立地为包括一或多种活性剂和连接子的化学部分，其中所述连接子将Ab连接到所述一或多种活性剂；且
y为1到20之间的整数。
2.根据权利要求1所述的抗体结合物，其中Ab进一步包括可变重链和可变轻链的组合，所述可变重链包括SEQIDNO:2、6、12、16或20的氨基酸序列，所述可变轻链包括SEQIDNO:4、8、10、14、18或22的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的抗体结合物，其中Ab进一步包括选自以下的可变重链序列和可变轻链序列的组合：
(a)包括SEQIDNO:2的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:4的氨基酸序列的可变轻链；
(b)包括SEQIDNO:6的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:8的氨基酸序列的可变轻链；
(c)包括SEQIDNO:6的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:10的氨基酸序列的可变轻链；
(d)包括SEQIDNO:12的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:14的氨基酸序列的可变轻链；
(e)包括SEQIDNO:16的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:18的氨基酸序列的可变轻链；和
(f)包括SEQIDNO:20的氨基酸序列的可变重链和包括SEQIDNO:22的氨基酸序列的可变轻链。
4.根据权利要求1所述的抗体结合物，其中所述抗CD19抗体为5F5、7F11、9G8、F6、7F1或10D8。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述CD19为人类CD19。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中Ab为单克隆抗体、结构域抗体(dAb)、单链抗体(scAb)、Fab片段、F(ab')2片段、单链可变片段(scFv)、scFv-Fc片段、单结构域重链抗体、单结构域轻链抗体、变异抗体、多聚抗体或双特异性抗体。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中Ab为兔、小鼠、嵌合、人类化或完全人类单克隆抗体。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中Ab为IgG同型。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中Ab为IgG1同型。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中Ab与所述活性剂之间的所述连接是可裂解的。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述连接子由式II表示：
G为葡糖醛酸部分或其中R3为氢或羧基保护基，且各R4独立地为氢或羟基保护基；
B为活性剂；
R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基或C3-8环烷基；或
W为-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R”NR'-、-SONR'-或-PO2NR'-，其中C、S或P直接地结合于苯环，且R'和R"各自独立地为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、单-C1-8烷氨基或二-C1-8烷氨基、C3-20杂芳基或C6-20芳基；
Z的各个例独立地为C1-8烷基、卤素、氰基或硝基；
n为0到3的整数；且
L为连接Ab和W的连接子。
12.根据权利要求11所述的抗体结合物，其中L为C1-50亚烷基或1到50原子亚杂烷基。
13.根据权利要求11或12所述的抗体结合物，其中L满足以下中的至少一个：
(i)L包含至少一个不饱和键；
(ii)L内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；
(iii)L为1到50原子亚杂烷基；或
(iv)所述亚烷基被一或多个C1-20烷基取代。
14.根据权利要求11至13中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包含至少一个由式III表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述连接子由式II表示：
G为葡糖醛酸部分或其中R3为氢或羧基保护基，且各R4独立地为氢或羟基保护基；
B为所述活性剂；
R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基或C3-8环烷基；或
W为-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R”NR'-、-SONR'-或-PO2NR'-，其中C、S或P直接地结合于所述苯环，且R'和R"各自独立地为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、单-C1-8烷氨基或二-C1-8烷氨基、C3-20杂芳基或C6-20芳基；
Z的各个例独立地为C1-8烷基、卤素、氰基或硝基；
n为0到3的整数；
其中：
A)L为C1-50亚烷基或1到50原子亚杂烷基且满足以下中的至少一个：
(i)L包含至少一个不饱和键；
(ii)L内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；
(iii)L为1到50原子亚杂烷基；
(iv)所述亚烷基被一或多个C1-20烷基取代；或
B)L包含至少一个由式III表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：
16.根据权利要求11至15中任一权利要求所述的抗体结合物，其中：
G为
R3为氢或羧基保护基；且
各R4独立地为氢或羟基保护基。
17.根据权利要求11至16中任一权利要求所述的抗体结合物，其中R3为氢且各R4为氢。
18.根据权利要求11至17中任一权利要求所述的抗体结合物，其中各R1和R2为氢。
19.根据权利要求11至18中任一权利要求所述的抗体结合物，其中各Z独立地为C1-8烷基、卤素、氰基或硝基。
20.根据权利要求11至19中任一权利要求所述的抗体结合物，其中n为0。
21.根据权利要求11至20中任一权利要求所述的抗体结合物，其中W为-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R”NR'-、-SONR'-或-PO2NR'-，其中C、S或P直接地结合于所述苯环，且R'和R"各自独立地为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、单-C1-8烷氨基或二-C1-8烷氨基、C3-20杂芳基或C6-20芳基。
22.根据权利要求11至21中任一权利要求所述的抗体结合物，其中W为-C(O)-、-C(O)NR'-或-C(O)O-。
23.根据权利要求22所述的抗体结合物，其中W为-C(O)NR'-，其中C(O)键结到所述苯环且NR'键结到L。
24.根据权利要求11至23中任一权利要求所述的抗体结合物，其中：
G为
W为-C(O)NR'-，其中C(O)键结到所述苯环且NR'键结到L；且
R1和R2各自表示氢。
25.根据权利要求11至24中任一权利要求所述的抗体结合物，其中
L为C1-50亚烷基或1到50原子亚杂烷基且满足以下中的至少一个：
(i)L包含至少一个不饱和键；
(ii)L内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；
(iii)L为1到50原子亚杂烷基；且
(iv)所述亚烷基被一或多个C1-20烷基取代。
26.根据权利要求11至25中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L为含氮1到50原子亚杂烷基，所述连接子包括亲水性氨基酸的至少两个原子，且所述氮与所述亲水性氨基酸的羰基形成肽键。
27.根据权利要求11至26中任一权利要求所述的抗体结合物，其中W表示-C(O)NR'-，且W的所述氮为亲水性氨基酸的氮原子。
28.根据权利要求26或27所述的抗体结合物，其中所述氨基酸将所述连接子的肟共价连接到所述连接子的聚乙二醇单元。
29.根据权利要求26至28中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述亲水性氨基酸为精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸或苏氨酸。
30.根据权利要求26至29中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述亲水性氨基酸为包括侧链的氨基酸，所述侧链具有在水溶液中在中性pH下携带电荷的部分。
31.根据权利要求30所述的抗体结合物，其中所述亲水性氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。
32.根据权利要求30所述的抗体结合物，其中所述亲水性氨基酸为鸟氨酸或赖氨酸。
33.根据权利要求30所述的抗体结合物，其中所述亲水性氨基酸为精氨酸。
34.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述连接子包括肽且所述肽包括至少一个亲水性氨基酸，优选为具有侧链的氨基酸，所述侧链具有在水溶液中在中性pH下携带电荷的部分(如，胺、胍或羧基部分)。
35.根据权利要求34所述的抗体结合物，其中所述肽的各氨基酸独立地选自丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸。
36.根据权利要求34或35所述的抗体结合物，其中所述肽包括至少一个天冬氨酸或谷氨酸。
37.根据权利要求34至36中任一权利要求所述的抗体结合物，其中W表示-C(O)NR'-，且W的所述氮为所述肽中的N端氨基酸的氮。
38.根据权利要求34至37中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述肽将所述连接子的肟共价连接到所述连接子的聚乙二醇单元。
39.根据权利要求34至38中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述肽包括2到20个氨基酸。
40.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述连接子通过硫醚键共价结合到Ab，且所述硫醚键包括所述Ab的半胱氨酸的硫原子。
41.根据权利要求40所述的抗体结合物，其中：
Ab包括由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序，优选地在Ab的C端处；且
所述硫醚键包括所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
42.根据权利要求41所述的抗体结合物，其中：
所述氨基酸基序为序列CYYX；
C表示半胱氨酸；
Y在每次出现时独立地表示脂肪族氨基酸；
X在每次出现时独立地表示谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或亮氨酸；且
所述硫醚键包括所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
43.根据权利要求41或42所述的抗体结合物，其中：
所述氨基酸基序为序列CYYX；且
Y在每次出现时独立地表示丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸或缬氨酸。
44.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述氨基酸基序为序列CVIM或CVLL。
45.根据权利要求41至44中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少一个为甘氨酸。
46.根据权利要求41至45中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。
47.根据权利要求41至46中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸和脯氨酸。
48.根据权利要求41至47中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述氨基酸基序之前的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸中的每一个为甘氨酸。
49.根据权利要求41至48中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括氨基酸序列GGGGGGGCVIM，优选地在C端处。
50.根据权利要求11至49中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括至少一个由式III表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：
51.根据权利要求11至50中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L为包括肟的3到50亚杂烷基，其中：
所述肟的所述氧原子在L连接到W的旁侧上且所述肟的所述碳原子在L连接到Ab的旁侧上；或
所述肟的所述碳原子在L连接到W的旁侧上且所述肟的所述氧原子在L连接到Ab的旁侧上。
52.根据权利要求50或51所述的抗体结合物，其中L包括肟，且至少一个异戊二烯基单元将所述肟共价连接到Ab。
53.根据权利要求11至52中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括：
54.根据权利要求11至53中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括：
55.根据权利要求11至54中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括：
56.根据权利要求11至55中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L进一步包括由式VIII或IX表示的连接单元：
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
式VIII，
-(CH2CH2X)w-
式IX；
V为单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-；
X为-O-、C1-8亚烷基或-NR21-；
R21到R25各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C6-20芳基或C1-6烷基C3-20杂芳基；
r为1到10的整数；
p为0到12的整数；
q为1到20的整数；且
w为1到20的整数。
57.根据权利要求56所述的抗体结合物，其中q为4到20的整数。
58.根据权利要求56所述的抗体结合物，其中q为2到12的整数。
59.根据权利要求56至58中任一权利要求所述的抗体结合物，其中q为6到20的整数。
60.根据权利要求56至59中任一权利要求所述的抗体结合物，其中q为2、5或11。
61.根据权利要求56至60中任一权利要求所述的抗体结合物，其中r为2。
62.根据权利要求56至61中任一权利要求所述的抗体结合物，其中p为2。
63.根据权利要求56至62中任一权利要求所述的抗体结合物，其中V为-O-。
64.根据权利要求56至63中任一权利要求所述的抗体结合物，其中：
r为2；
p为2；
q为2、5或11；且
V为-O-。
65.根据权利要求56至64中任一权利要求所述的抗体结合物，其中X为-O-。
66.根据权利要求56至65中任一权利要求所述的抗体结合物，其中w为6到20的整数。
67.根据权利要求56至66中任一权利要求所述的抗体结合物，其中X为-O-，且w为6到20的整数。
68.根据权利要求11至67中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括至少一个由表示的聚乙二醇单元。
69.根据权利要求11至68中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括1到12个-OCH2CH2-单元。
70.根据权利要求11至69中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括3到12个-OCH2CH2-单元。
71.根据权利要求11至70中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括5到12个-OCH2CH2-单元。
72.根据权利要求11至71中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括6或12个-OCH2CH2-单元。
73.根据权利要求11至70中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括3个-OCH2CH2-单元。
74.根据权利要求11至73中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括肟，且所述至少一个聚乙二醇单元将所述肟共价连接到所述活性剂。
75.根据权利要求11至74中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括通过以下形成的结合单元：1,3-偶极环加成反应、杂-狄耳士-阿德尔反应、亲核取代反应、非醛醇型羰基反应、碳-碳多键加成、氧化反应或点击反应。
76.根据权利要求75所述的抗体结合物，其中所述结合单元通过乙炔与叠氮化物之间的反应或醛基或酮基与肼或烷氧基氨之间的反应来形成。
77.根据权利要求11至76中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L进一步包含由式IV、V、VI或VII表示的结合单元：
L1为单键或C1-30亚烷基；且
R11为氢或C1-10烷基。
78.根据权利要求77所述的抗体结合物，其中L1为单键。
79.根据权利要求77所述的抗体结合物，其中L1为C11亚烷基。
80.根据权利要求77所述的抗体结合物，其中L1为C12亚烷基。
81.根据权利要求11至77中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括：
V为单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，优选为-O-；
R21到R25各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C6-20芳基或C1-6烷基C3-20杂芳基；
r为1到10的整数；
p为0到10的整数；
q为1到20的整数；且
L1为单键。
82.根据权利要求81所述的抗体结合物，其中r为2或3。
83.根据权利要求81或82所述的抗体结合物，其中p为1或2。
84.根据权利要求81至83中任一权利要求所述的抗体结合物，其中q为1到6。
85.根据权利要求81至84中任一权利要求所述的抗体结合物，其中r为2或3；p为1或2；且q为1到6。
86.根据权利要求11的抗体结合物，其包括以下结构：
其中Ab表示抗CD19抗体；B表示所述活性剂；且n为1到20的整数。
87.根据权利要求11的抗体结合物，其包括以下结构：
其中Ab表示抗CD19抗体；B表示所述活性剂；且n为1到20的整数。
88.根据权利要求11的抗体结合物，其包括以下结构：
其中Ab表示抗CD19抗体；B表示所述活性剂；且n为0到20的整数。
89.根据权利要求11的抗体结合物，其包括以下结构：
其中Ab表示抗CD19抗体；B表示所述活性剂；且n为1到20的整数。
90.根据权利要求11至89中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述类异戊二烯转移酶为法呢基蛋白质转移酶(FTase)或香叶基香叶基转移酶(GGTase)。
91.根据权利要求11至85中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括一或多个与Ab共价偶合的分支连接子，其中：
i)各分支连接子包括通过主要连接子PL与Ab共价偶合的分支单元(BR)；
ii)各分支连接子包括第一分支(B1)，其使第一活性剂与所述分支单元偶合且包括次要连接子SL和裂解基团CG；且
iii)各分支连接子进一步包括第二分支(B2)，其中a)第二活性剂通过次要连接子SL和裂解基团CG与所述分支单元共价偶合；或b)聚乙二醇部分与所述分支单元共价偶合，且
其中各裂解基团可被水解以从所述抗体结合物释放所述活性剂。
92.根据权利要求91所述的抗体结合物，其中至少一个分支单元具有以下结构
其中L2、L3、L4各自独立地为直接键或-CnH2n-，其中n为1到30的整数，
其中G1、G2、G3各自独立地为直接键、
其中R30为氢或C1-30烷基；且
其中R405-COOR50，其中L5为直接键或C1-10亚烷基，且R50为氢或C1-30烷基。
93.根据权利要求91的抗体结合物，其包括以下结构：
其中：
B和B'表示活性剂，其可相同或不同；
n在每次出现时独立地表示0到30的整数；
f在每次出现时独立地表示0到30的整数；且
L表示与所述Ab的键联。
94.根据权利要求93所述的抗体结合物，其中n为1到10的整数。
95.根据权利要求93所述的抗体结合物，其中n为4到20的整数。
96.根据权利要求11至95中任一权利要求所述的抗体结合物，其中L包括肟，且所述至少一个聚乙二醇单元将所述肟共价连接到所述活性剂。
97.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述裂解基团能够在标靶细胞内裂解。
98.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述裂解基团能够释放一或多种活性剂。
99.根据权利要求11至98中任一权利要求所述的抗体结合物，其中所述抗体结合物包括Ab；至少一个分支连接子与Ab共价偶合；且至少两种活性剂与所述分支连接子共价偶合。
100.根据权利要求91至99中任一权利要求所述的抗体结合物，其中至少两个分支连接子与Ab偶合，且各分支连接子与至少两种活性剂偶合。
101.根据权利要求100所述的抗体结合物，其中三个分支连接子与Ab偶合。
102.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋昊永，朴允姬，金星民，金炯來，吴智惠，柳贤敏，蔡济旭，吴英秀，金容柱，M·迪汉，N·菲舍尔，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，诺夫免疫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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