作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或溶血磷脂酸浓度增加引起的病状或病症的新型化合物，以及含有其的药物组合物。本发明专利技术的新型化合物是自体毒素抑制剂，并且通过抑制溶血磷脂酸的产生，它们可用于治疗或预防心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症或急性或慢性器官移植排斥。

New compounds as autocrine kine inhibitors and pharmaceutical compositions containing them

The present invention relates to novel compounds used as autotoxin inhibitors for the treatment and prevention of symptoms or diseases caused by activation of autocrine kinetics or increased concentration of lysophosphatidic acid, and pharmaceutical compositions containing them. The novel compounds of the invention are autotoxin inhibitors and can be used to treat or prevent cardiovascular diseases, cancer, metabolic disorders, kidney diseases, liver diseases, inflammatory diseases, nervous system diseases, respiratory diseases, fibrosis diseases, eye diseases, cholestasis and other forms of chronic pruritus or acute disease by inhibiting the production of lysophosphatidic acid. Or chronic organ transplant rejection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物
本专利技术涉及作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或溶血磷脂酸浓度增加引起的病状或病症的新型化合物，以及含有其的药物组合物。
技术介绍
自分泌运动因子(以下简称为ATX)是一种酶，其负责腹水和血浆中溶血磷脂酸的增加，并且其是将溶血磷脂酰胆碱(下文缩写为LPC)转化为作为生物活性信号传导分子的溶血磷脂酸(下文缩写为LPA)的重要分泌酶。ATX也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D。ATX在引起包括纤维化、关节炎、神经变性、神经性疼痛和癌症的病理状况中起作用。LPA是一种生理活性脂质，其对各种类型细胞的迁移、增殖和存活具有影响。由于血浆中的LPA水平与ATX的活性高度相关，因此认为ATX是细胞外LPA的重要供应来源。已经表明，在病理条件下，ATX的抑制降低了LPA水平。LPA减少可以为具有无法满足的医学需求的病症提供治疗益处，所述病症包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化病症如特发性肺纤维化(IPF)、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒症等，其通过增加的LPA水平和/或ATX激活来诱导、介导和/或增殖。此外，已经发现LPA在早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中以增加的浓度存在。增加的LPA水平和改变的表达以及LPA受体的响应改变可能是导致卵巢癌发病、进展或结果的原因之一。LPA还与前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌、脑癌和甲状腺癌有关。LPA在可导致转移的肿瘤细胞增殖和其侵入邻近组织中起作用。这些生物学和病理生物学过程通过LPA激活G蛋白偶联受体来启动。对于肿瘤患者的治疗，希望降低LPA水平。这可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶来实现，例如ATX。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，代表了抗肿瘤治疗的重要起点。这是因为ATX在肿瘤中的表达程度增加，表现出对可能导致转移形成的肿瘤细胞增殖和侵入邻近组织的影响。即，由于ATX在肿瘤中表达并且对都可以导致转移形成的肿瘤细胞的增殖和向邻近组织的浸润具有影响，因此ATX是抗肿瘤治疗的靶标。此外，在血管生成过程中，ATX与其他血管生成因子一起引起血管形成。血管生成在肿瘤生长期间为肿瘤提供营养。因此，认为抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的重要起点。引用清单专利文献WO2010-112116A1(2010.10.07)WO1995-035284A1(1995.12.28)WO2015-144605A1(2015.10.01)专利技术的公开内容技术问题在这种情况下，本专利技术的专利技术人发现，迄今为止尚未研究的具有新型结构的化合物不仅对ATX表现出优异的抑制活性，而且还可以降低LPA浓度，从而因此完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供作为自体毒素抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子激活或增加的LPA浓度引起的病状或病症的的新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一种自体毒素抑制剂组合物，其含有作为有效成分的上述新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗与自体毒素活性有关的病症的药物组合物，其含有作为有效成分的上述新型化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐。问题的解决方案为实现上述目的，本专利技术提供一种可有效抑制ATX活性的下列化学式1的新型化合物及其前药、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。[化学式1]其中A、L、Q、X、Y和R如本文所定义。在一些实施方案中，在化学式1中，X和Y各自独立地为CR'或N，排除了两者均为N的情况；R'是氢、C1-C10烷基或C6-C12芳基；R是茚满基(例如，2-茚满基)、C6-C12芳C1-C10烷基或C6-C12芳C3-C10环烯基；上述R的芳烷基和芳环烯基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C10烷氧基和卤素取代的C1-C10烷氧基；A是C2-C12杂芳基、羧基取代的C1-C10烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳C1-C10烷基、C2-C12杂环烷基或NR1R2；上述A的杂芳基、芳基、芳烷基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、-C(＝O)CH2OH和氨基，R1和R2各自独立地为氢或羧基取代的C1-C10烷基，或R1和R2可彼此连接以形成饱和或不饱和的单环、多环或螺环；如上所述形成的环可含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并可含有C＝C、C＝N或N＝N双键，并且如上所述形成的环中CH2可以被C(＝O)取代，也可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、酰肼和氨基；L是单键、-(CR3R4)aC(＝O)-、-C(＝O)-(CR3R4)a-、-C(＝O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-、-NH-(CR7R8)c-C(＝O)-(CR5R6)b-、-C(＝NR9)-(CR3R4)a-、C2-C12杂亚芳基、-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-、-C2-C12杂环亚烯基-(CR3R4)a-、-C2-C12杂环亚烷基-(CR3R4)a-(NH)d-、R3至R8各自独立地为氢或C1-10烷基；R9是羟基、C1-C10烷氧基或单-或二-C1-C10烷基氨基；Y1是NR10、O或S；各R10独立地是氢或C1-C10烷基；a为1至5的整数；b和c各自独立地为0至5的整数；d是0或1的整数；Q为羰基、C2-C12杂环亚烷基或C2-C12杂亚芳基；上述Q的所述亚杂芳基可进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、NR11R12、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14和-C(＝O)R15，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12、卤素或羧基取代；R11和R12各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C10环烷基；e和f各自独立地为0至5的整数；R13为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环烷基或羧基，其中上述R13的所述芳基和杂环烷基可进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和羧基；R14和R15各自独立地为C2-C12杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，也可以进一步被-C(＝O)CH2OH取代，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，也可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下列化学式1表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.05.17 KR 10-2017-00609401.一种由下列化学式1表示的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐：[化学式1](在化学式1中，X和Y各自独立地为CR'或N，排除其中两者均为N的情况；R'为氢、C1-C10烷基或C6-C12芳基；R是茚满基(例如，2-茚满基)、C6-C12芳C1-C10烷基或C6-C12芳C3-C10环烯基；上述R的所述芳烷基和芳环烯基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C10烷氧基和卤素取代的C1-C10烷氧基的取代基取代；A是C2-C12杂芳基、羧基取代的C1-C10烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳C1-C10烷基、C2-C12杂环烷基或NR1R2；上述A的所述杂芳基、芳基、芳烷基和杂环烷基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、-C(＝O)CH2OH和氨基，R1和R2各自独立地为氢或羧基取代的C1-C10烷基，或R1和R2可彼此连接以形成饱和或不饱和的单环、多环或螺环；如上形成的所述环可以含有一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以含有C＝C、C＝N或N＝N双键，如上形成的所述环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以进一步被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基取代：羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、酰肼和氨基；L是单键、-(CR3R4)aC(＝O)-、-C(＝O)-(CR3R4)a-、-C(＝O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-、-NH-(CR7R8)c-C(＝O)-(CR5R6)b-、-C(＝NR9)-(CR3R4)a-、C2-C12杂亚芳基、-(CR3R4)a-C2-C12杂环亚烷基-、-C2-C12杂环亚烯基-(CR3R4)a-、-C2-C12杂环亚烷基-(CR3R4)a-(NH)d-、R3至R8各自独立地为氢或C1-C10烷基；R9是羟基、C1-C10烷氧基或单-或二-C1-C10烷基氨基；Y1是NR10、O或S；各R10独立地为氢或C1-C10烷基；a是1至5的整数；b和c各自独立地为0至5的整数；d是0或1的整数；Q是羰基、C2-C12杂环亚烷基或C2-C12杂亚芳基；上述Q的所述杂亚芳基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、NR11R12、-O(CH2)eR13、-(CH2)fR14和-C(＝O)R15，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可进一步被NR11R12、卤素或羧基取代；R11和R12各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基或C3-C10环烷基；e和f各自独立地为0至5的整数；R13为氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环烷基或羧基，其中上述R13的所述芳基和杂环烷基可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和羧基；R14和R15各自独立地为C2-C12杂环烷基，其中R14和R15的所述杂环烷基可以是饱和或不饱和的单环、稠环或螺环，也可以进一步被-C(＝O)CH2OH取代，或者环中的CH2可以被C(＝O)取代，并且还可以进一步被一个或多个(例如，1、2或3个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、卤素取代的C1-C10烷基和C6-C12芳基；并且所述杂芳基、杂亚芳基、杂环亚烷基、杂环亚烯基和杂环烷基含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子)。2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1和R2彼此连接时形成的所述环选自以下结构：(式中，Ra是氢、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)或氨基；Rb是氢、羧基或氨基磺酰基；并且m是0、1或2的整数)。3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述A选自以下结构：(式中，Rc为C1-C7烷基或氨基；p是0至5的整数；q和r各自独立地为1至5的整数；并且m是0、1或2的整数)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述L为单键或选自以下结构：(式中，Rd和Re各自独立地为氢或C1-C7烷基；Rf是羟基、C1-C7烷氧基或单-或二-C1-C7烷基氨基；Y1是NR10、O或S；R10各自独立地为氢或C1-C7烷基；s为0至3的整数；并且t为1至3的整数)。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其前药、其水合物、其溶剂化物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述Q选自以下结构：(式中，Rg为氢或C1-C7烷基；Rh为氢、羟基、NR11R12、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、羟基C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂芳基、羧基、-O(CH2)eR13、-(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·Y·李，S·E·蔡，E·M·郑，E·H·杨，Y·J·崔，C·W·钟，J·H·申，Y·K·金，H·J·权，J·H·柳，E·H·班，Y·Z·金，Y·S·吴，J·蔡，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR