用于治疗感染性疾病的新的四氢吡唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R

New tetrahydropyrazolium pyridine compounds for the treatment of infectious diseases

The invention relates to a compound of formula (I) or its medicinal salts, enantiomers or non-enantiomers, in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗感染性疾病的新的四氢吡唑并吡啶化合物本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别是用于治疗乙型肝炎病毒感染的有机化合物，及其药物活性、制备、含有它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。专利
本专利技术涉及式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1至R5如下所述。本专利技术的化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的主要公共卫生问题，世界上大约30％的人口显示当前或过去感染的血清学证据。尽管在20世纪80年代早期引入了安全有效的对抗病毒的预防性疫苗，但据估计全世界仍有超过2.4亿的慢性HBV携带者，其中很大一部分最终会发展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)(WHOHepatitisB.FactSheetN°204)。在2010年全球疾病负担研究中(RLozano等人，Lancet，380(2012)，2095-2128)，HBV感染位列全球重点疾病之首，并且是导致死亡的第十大原因(每年780,000例死亡)。最近的研究表明，慢性HBV感染患者向肝硬化和HCC的进展与循环HBVDNA水平显着相关。因此，抗HBV的抗病毒治疗对于预防进展为肝硬化或HCC的发展至关重要。HBV是一种小型包膜病毒，属于嗜肝DNA病毒家族。它含有部分双链DNA基因组，具有约3200个碱基对。HBV非常倾向于感染人肝细胞。当HBV通过其包膜蛋白附着于宿主细胞膜时，其生命周期开始。病毒进入的确切机制尚未完全阐明。含有核衣壳的病毒松弛环状DNA(rcDNA)被释放到细胞质并转运到细胞核中。在细胞核中，rcDNA由病毒和细胞酶修复，形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)。有证据表明，每个感染的细胞含有1-50个cccDNA分子作为独特的游离型微染色体。利用细胞转录机制，从cccDNA转录亚基因组RNA(sgRNA)和前基因组RNA(pgRNA)。核输出后，pgRNA被翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。sgRNA被翻译成调节性X蛋白和三种包膜蛋白。含RNA的病毒核衣壳的自组装通过pgRNA与核心蛋白和聚合酶形成复合物而发生。在核衣壳内，pgRNA被逆转录为负链DNA。然后通过来自负链DNA的正链合成产生rcDNA。核衣壳或者被重新导入细胞核以进行cccDNA扩增，或者被包裹并通过内质网(ER)释放。逆转录酶缺乏校对活性；因此，病毒基因组的突变频繁，并导致在感染个体中同时存在遗传上不同的病毒物种(准种)。目前，已有七种治疗方法被批准用于慢性乙型肝炎(CHB)，包括两种干扰素(IFN)制剂(常规IFN和PEG-IFN)和五种核苷(核苷酸)类似物(NUC：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)。免疫调节剂和NUC之间的主要区别在于，PEG-IFN具有使用持续时间有限的优点，而NUC的使用持续时间是不确定的。PEG-IFN的主要缺点是其不良事件的频率高。一些病毒基因型对干扰素治疗的反应不良。另一方面，长期使用NUC会带来耐药性的风险。CHB抗病毒治疗的最终目标是通过根除HBV或持续的病毒抑制来预防进展为肝硬化或HCC。目前治疗的大多数患者未能实现这一目标。如上所述，核衣壳组装是HBV基因组复制的关键步骤。由于病毒DNA的合成仅在核衣壳内发生，因此必须精确调节核衣壳的组装和分解以确保病毒基因组的正确包装和释放。核衣壳组装是一种限制HBV多样性的进化约束过程，它甚至对微小的分子干扰也非常敏感。核衣壳的组装和分解使得该过程成为开发针对各种HBV基因型和耐药性分离株的新抗病毒疗法的有吸引力的治疗靶标。已经报道了一些与衣壳有关的抗HBV化合物。例如，杂芳基二氢嘧啶(HAP)，包括名为Bay41-4109、Bay38-7690和Bay39-5493的化合物(DeresK.等人，Science2003,893)，和苯基丙烯酰胺衍生物，例如AT61和AT130(FeldJ.等人，AntiviralResearch2007,168-177)。衣壳已经成为一种有前景的药物靶标，已有多种分子处于临床阶段。仍然需要开发用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的新疗法。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的新化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是C3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被C1-6烷基取代一次或两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或C1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代一次或两次；或吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；R2是H或C1-6烷基；R3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；R4是H或C1-6烷基；R5是H或C1-6烷基。本专利技术的目的是式(I)的新化合物、其制备、基于本专利技术化合物的药物及其生产，以及式(I)化合物作为HBV抑制剂和用于治疗或预防HBV感染的用途。专利技术详述定义术语“C1-6烷基”表示1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，C1-6烷基具有1至6个碳原子，在更特定的实施方案中，具有1至4个碳原子。C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。单独的或在组合中的术语“C3-7环烷基”是指包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环戊基。术语“卤代”或“卤素”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。术语“氧代”表示二价氧原子＝O。术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳香族碳环环系。芳基的例子包括但不限于苯基、氰基氟苯基、甲基氟苯基、三氟苯基、三氟甲基氟苯基。术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子的一价芳香族杂环单环或二环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基可以进一步被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基、C3-7环烷基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基取代。杂芳基的例子包括但不限于氯吡啶基、氯噻唑基、氰基吡唑基、氰基吡啶基、氟氯吡啶基、氟吡唑基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氟嘧啶基、羟基甲基吡唑基、甲氧基甲基吡唑基、甲基氟吡啶基、甲基氟嘧啶基、甲基吡唑基、三氟甲基吡啶基和三氟甲基噻唑基。术语“杂环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 CN PCT/CN2016/0900411.式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体其中R1是C3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被C1-6烷基取代一次或两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或C1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代一次或两次；或吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；R2是H或C1-6烷基；R3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；R4是H或C1-6烷基；R5是H或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是C3-7环烷基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或者被苄基取代；二氧代噻唑烷基；氧代吗啉基；氧代唑烷基，所述氧代唑烷基被C1-6烷基取代两次；氧代吡咯烷基，所述氧代唑烷基是未取代的或者被氰基或C1-6烷基二唑基取代；苯基，所述苯基被卤素取代两次；或被卤素取代的吡啶基；R2是H；R3是苯基，所述苯基被独立地选自氰基、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代一次、两次或三次；吡啶基，所述吡啶基被卤素取代一次或两次；或噻吩基；R4是H；R5是H。3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是环戊基、二氧代噻二唑烷基、苄基二氧代噻二唑烷基、二氧代噻二唑烷基、氧代吗啉基、二甲基氧代唑烷基、氧代吡咯烷基、氰基氧代吡咯烷基、甲基二唑基氧代吡咯烷基、二氟苯基或氟吡啶基；R2是H；R3是氰基氟苯基、甲基氟苯基、三氟苯基、三氟甲基氟苯基、氟吡啶基、二氟吡啶基或噻吩基；R4是H；R5是H。4.化合物，选自：3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5,5-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-环戊基-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡泰山，沈宏，韩兴春，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH