【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于哺乳动物中的疗法或预防法的有机化合物，并且特别涉及新的苯并二氮杂衍生物，该苯并二氮杂衍生物表现出作为gabaaγ1受体阳性变构调节剂(pam)的活性并因此可用于治疗或预防与gabaaγ1受体相关的疾病或病症。
技术介绍
1、主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gaba)的受体可分为两大类：(1)gabaa受体，此受体是配体门控离子通道超家族的成员；以及(2)gabab受体，此受体是g蛋白连接的受体家族的成员。gabaa受体复合物是膜结合的异五聚体的蛋白质聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。gabaa受体为配体门控的氯离子通道，并且是人脑中抑制神经传递的主要介质。
2、有19个基因编码gabaa受体亚基，这些亚基组装为五聚体，其最常见的化学计量数为两个α亚基、两个β亚基和一个γ亚基。gabaa亚基组合产生功能、回路和行为特异性。含γ1亚基的gabaa受体(gabaaγ1)因其在边缘系统中的丰富表达以及独特的生理和药理特性而受到特别关注。含gabaaγ1亚基的受体，虽然不如含γ2亚基的受体丰富(含γ1亚基的受体约占大脑中gabaa受体总表达的5％-10％)，但在关键大脑区域(诸如，泛杏仁核(终纹的中央核、内侧核和床核)、侧隔、下丘脑和苍白球/黑质)表现出丰富的大脑mrna和蛋白分布。这些结构形成了调节有动机的社会和情感行为的皮层下边缘回路的相互关联的核心。在异常或疾病条件下，该回路的过度招募促使出现焦虑、觉醒、攻击性行为、恐惧和防御，同时抑制觅食和社交互动。
3、边缘皮质区域(已知与泛杏仁核/下
4、多重证据表明，由gaba能信号转导系统(大脑中主要的抑制神经递质系统)功能障碍引起的兴奋性/抑制性(e/i)神经传递之间的失衡是多种cns疾病发病机理的核心。鉴于cns中含有gabaaγ1亚基的受体的分布和功能，这类受体是恢复关键脑回路内抑制水平以及从而恢复在这些条件下的e/i平衡的非常有吸引力的目标。
5、在本专利技术的上下文中特别感兴趣的cns疾病是自闭症谱系障碍(asd)，包括其核心症状和相关合并症，诸如焦虑和易怒、社交焦虑障碍(社交恐惧症)和广泛性焦虑障碍。asd是一种复杂的异质性神经发育障碍，其特征在于两个核心领域的损伤(即，社交互动和沟通方面的损伤)以及重复或受限的行为、兴趣或活动的存在(美国精神病学协会，2013)。
6、对于asd的社会缺陷和限制/重复行为的核心症状，尚无批准的药物治疗方案，而对于大多数asd的情感和生理合并症，只有并不充分的治疗选择。因此，该疾病仍然处于高度的医疗需求未被满足的领域。目前批准的有关asd症状的治疗方法仅限于用于治疗与asd症状相关的易怒性的抗精神病药(利培酮和阿立哌唑)。最新证据表明，脑中主要的抑制性神经递质系统gaba能系统在asd的病理生理中起到关键作用。
7、使用正电子发射断层扫描研究(pet)和磁共振波谱(mrs)进行的遗传和影像学研究均提示asd中gaba能信号的变化。编码gabaaγ1的基因gabrg1位于4号染色体(小鼠chr.5)上，在带有编码α2、α4和β1gabaa受体亚基的基因的簇中。在自闭症同胞中观察到罕见的cnv，该cnv包括破坏gabrg1的染色体4p12的倒位(horike等人，2006)，以及在一个adhd病例中丢失的gabrg1。4p12基因簇的突变与焦虑、药物滥用和饮食失调的风险增大有关，提供gabrg1/4p12与情感功能障碍之间的联系。mrs研究发现，asd中的gaba水平发生了变化，特别是最近的一些研究表明患有asd的儿童的gaba下降并且体感功能改变。与这些观察结果一致的是，从asd和ts患者的死后组织中发现抑制性中间神经元的数量减少。此外，在自闭症患者的顶叶和小脑皮质中发现gaba合成酶、谷氨酸脱羧酶(gad)65和67减少。人类中的有力证据指向已知与含有gabaaγ1亚基的泛杏仁核/下丘脑区域形成协调的功能网络的边缘皮质区域的asd患者的特定功能障碍。这些区域：皮质/外侧杏仁核、脑岛、pfc和扣带回皮质被认为是处理社交和情感相关刺激的关键。虽然与这些区域形成特定伙伴关系的皮层下亚核，但由于空间分辨率的限制，协调行为结果通常难以研究，许多证据指向asd患者中这些皮层到皮层下连接的过度招募。此外，最近的高分辨率研究提供了泛杏仁核活动/功能连接与情绪状态之间的明确联系。针对此类高度特异性的边缘皮质下区域(该区域与新皮质相比，表现出丰富的分子和细胞多样性)将为受asd影响的社会情感回路的安全和特异性治疗调节创造一个精确的切入点，同时避免对全脑状态的广泛调节。通过非选择性bzd增强gabaa受体活性已示出可改善asd小鼠模型中的行为缺陷，但由于gabaaα1γ2亚型介导的镇静作用，观察到治疗范围非常窄。这些发现支持了以下观点，即重新平衡经由gabaaγ1受体的gaba能传递可改善asd的症状，而不存在非选择性苯二氮卓类药物的副作用。
8、本专利技术的化合物为选择性gabaaγ1受体正向变构调节剂(pam)，此类调节剂在γ-氨基丁酸(gaba)的给定浓度(例如，ec20)通过增加gaba能流(氯化物的流入)来选择性地增强含γ1的gabaa受体的功能。相对于含有γ2的亚型(例如α1γ2、α2γ2、α3γ2和α5γ2)，本专利技术的化合物具有针对含有γ1的亚型(α5γ1、α2γ1、α1γ1)的高pam功效和结合选择性。因此，本专利技术的化合物与典型的苯并二氮杂药物(诸如，阿普唑仑、三唑仑、艾司唑仑和咪达唑仑)有很大区别，这些典型的苯并二氮杂药物对含γ2的gabaa亚型具有选择性，并且对含γ1的亚型具有低亲和力。与γ1亚型脑分布相容，选择性gabaaγ1pam将恢复关键大脑区域中的gaba能信号传递(例如，泛杏仁核：终纹的中央核、内侧核和床核、侧隔、下丘脑和苍白球/黑质)，而不存在非选择性gabaa调节剂(例如，苯并二氮杂)的副作用。
9、鉴于上述，本文中所述的选择性gabaaγ1pam及其药用盐和酯作为疾病缓解剂或症状药剂单独使用或与其他药物组合使用，以用于急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍(包括自闭症谱系障碍(asd)；安吉尔曼综合征；年龄相关的认知减退；雷特综合征；普-威综合征；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)；脆性x障碍；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；迟发性运动障碍；焦虑症；社交焦虑障碍(社交恐惧症)；惊恐障碍；广场恐惧症；广泛性焦虑障碍；破坏性、冲动控制及品行障碍；图雷特综合征(ts)；强迫症(ocd)；急性应激障碍；创伤后应激障碍(ptsd)；注意力缺陷多动障碍(adhd)；睡眠障碍；帕金森病(pd)；亨廷顿舞蹈病；阿尔茨海默病(ad)；轻度认知本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)或式(II)化合物
2.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中
3.根据权利要求2所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R2选自氢和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R4选自甲基、CF3和氯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R5为卤素。
8.根据权利要求7所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R5选自氯和氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中R6为氢。
10.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中：
11.根据权利要求10所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中
12.根据权利要求11所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中：
13.根据权利要求1所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中所述式(I)或式(II)化合物选自：
14.根据权利要求13所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其中所述式(I)或式(II)化合物选自：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
17.一种用于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐、或根据权利要求16所述的药物组合物。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐、或根据权利要求16所述的药物组合物在根据权利要求17所述的方法中的用途。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐、或根据权利要求16所述的药物组合物，其使用于根据权利要求17所述的方法中。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)或式(II)化合物或其药用盐用于制造药物的用途，所述药物用于急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的治疗或预防。
21.根据权利要求17所述的方法、根据权利要求18和20所述的用途以及根据权利要求19所述使用的化合物、其药用盐、或药物组合物，其中所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：自闭症谱系障碍(ASD)；安吉尔曼综合征；年龄相关的认知减退；雷特综合征；普-威综合征；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脆性X障碍；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；迟发性运动障碍；焦虑症；社交焦虑障碍(社交恐惧症)；惊恐障碍；广场恐惧症；广泛性焦虑障碍；破坏性、冲动控制及品行障碍；图雷特综合征(TS)；强迫症(OCD)；急性应激障碍；创伤后应激障碍(PTSD)；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；睡眠障碍；帕金森病(PD)；亨廷顿舞蹈病；阿尔茨海默病(AD)；轻度认知损害(MCI)；痴呆；神经退行性病状中的行为和心理症状(BPS)；多发性梗塞性痴呆；躁动；精神病；物质所致精神病性障碍；攻击性行为；饮食障碍；抑郁症；慢性情感淡漠；快感缺失；慢性疲劳；季节性情感障碍；产后抑郁症；嗜睡；性功能障碍；双相情感障碍；癫痫和疼痛。
22.如前所述的本专利技术。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)或式(ii)化合物
2.根据权利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中
3.根据权利要求2所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r2选自氢和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r3为氯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r4选自甲基、cf3和氯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r5为卤素。
8.根据权利要求7所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r5选自氯和氟。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中r6为氢。
10.根据权利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中：
11.根据权利要求10所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中：
12.根据权利要求11所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中：
13.根据权利要求1所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中所述式(i)或式(ii)化合物选自：
14.根据权利要求13所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其中所述式(i)或式(ii)化合物选自：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(i)或式(ii)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
17.一种用于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和...
【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·巴特尔斯，朱塞佩·切切里，罗卡·戈比，玛丽亚克莱门西亚·埃纳德斯，罗兰·胡姆，安德烈亚斯·米格尔·奥利瓦雷斯莫拉莱斯，安吉利克·帕蒂尼亚当，瓦莱丽·伦茨施米特，克里斯蒂安·施尼德，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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