一种氟雷拉纳的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟雷拉纳的制备方法，步骤如下：将化合物6和化合物5在碱作用下，得到化合物11；将化合物11在乙酸酐和4‑二甲氨基吡啶作用下发生脱水反应得到化合物12；将化合物3和金属有机物反应得到金属有机盐，然后与化合物12发生取代反应得到化合物2；将羟胺溶液或者羟胺盐在碱性条件下与化合物2发生关环反应得到化合物1；化合物7与化合物1在催化剂和缩合剂存在下发生缩合反应得到目标化合物氟雷拉纳。本发明专利技术的方法反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产，所用物料成本低，收率高，极大降低了氟雷拉纳生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体涉及一种异噁唑啉类驱虫药氟雷拉纳的合成方法。

技术介绍

1、氟雷拉纳（fluralaner）是最新上市兽药 bravecto（ 咀嚼片）的活性物质，一种新的内吸性杀虫剂和杀螨剂，适用于治疗狗身上的虱子及跳蚤。氟雷拉纳于2014年1月首次在欧盟注册，于2014年4月在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市，此咀嚼片是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。 2016年7月美国fda批准了默克公司申请的bravecto®(fluralaner外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。目前， fluralaner作为最新一代的兽药，氟雷拉纳咀嚼片已于2019年在中国上市。

2、2004 年日本的日产化学工业株式会社(nissan chemical industries japan)成功研发合成了异唑啉类的广谱驱虫剂 fluralaner。2013-2014 年科学家对 fluralaner在 gaba的作用位点与机制进行了相关的研究。德国动物卫生创新研究所(msd animal本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、甲醇钠、氢化钠、双三甲基硅基胺基锂的一种；反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、甲基环戊醚的一种；反应温度为60至120℃。

3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，反应温度为80至90℃，反应时间为6小时。

4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，金属有机物先使化合物3...

【技术特征摘要】

1.一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、甲醇钠、氢化钠、双三甲基硅基胺基锂的一种；反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲基四氢呋喃、甲基环戊醚的一种；反应温度为60至120℃。

3.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，反应温度为80至90℃，反应时间为6小时。

4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，金属有机物先使化合物3成盐，然后再与苯环上的溴发生金属交换成金属溴化物；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊烷醚、二氧六环中的一种或者2种；反应温度为-78至25℃。

5.根据权利要求4所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述金属有机物为碳链为c1到c4的烷基氯化镁、碳链为c1到c4的烷基溴化镁、双三甲基硅基胺基锂、碳链为c1到c4的烷基锂中的一种或者几种；金属有机化合物用量为1当量到4当量。

6.根据权利要求4所述的一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，最后在加入添加剂使化合物3和和化合物12发生取代反应得到化合物2；所述添加剂为金属盐，金属...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱斌，岳洪亮，李好瑾，孙勤华，徐先强，
申请(专利权)人：南京道尔医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：