制备乌帕替尼及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供了制备乌帕替尼及其中间体的方法。在本发明专利技术的方法中，采用‑Cl、‑CH<subgt;3</subgt;、‑OCH<subgt;3</subgt;等基团对合成乌帕替尼的中间体上的保护基苄氧羰基（‑Cbz）的4‑位碳进行修饰，修饰后的苄氧羰基参与乌帕替尼的合成，取得了意想不到的技术效果。发明专利技术人发现，通过采用本发明专利技术的方法，可以在乌帕替尼API的后处理中轻松消除产物中的色素，得到白色固体产物，提高了API的品质，使API的颜色符合质量标准，同时避免了在最后的API纯化环节中使用繁琐的柱层析操作，对乌帕替尼原料药的工业化生产具有巨大的促进作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体地涉及一种制备乌帕替尼及其中间体的方法。

技术介绍

1、乌帕替尼（upadacitinib）是一种jak1抑制剂，是由艾伯维研发的小分子口服靶向药物，目前在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效。乌帕替尼的化合物结构如下：

2、。

3、在艾伯维制药公司的专利申请（cn108368121a）中，公开乌帕替尼的如下合成路线：

4、。

5、在该合成路线的中，经缩合反应得到的中间体in1是白色固体，收率88%；关环反应后得到的in2粗品直接进行下一步反应，用pd/c还原或者浓盐酸脱去cbz保护得到中间体in3，两步的合并收率为77%；最后将盐酸盐游离出来，与三氟乙酸缩合得到api（乌帕替尼），收率为92%。在艾伯维制药公司的专利申请中，未提及中间体in2或者api的脱色工艺。

6、由于在步骤2（step 2）反应过程中体系颜色逐渐变深，累积的色素在经过处理后依然存在，无法通过常规的活性炭脱色法去除。另外，由于中间体in2的性状较差，介于半油半固状或者泡本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备乌帕替尼的方法，所述方法包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述有机溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。

3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应温度为-20℃ ~ -5℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述有机碱化合物选自吡啶、三乙胺中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述...

【技术特征摘要】

1.一种制备乌帕替尼的方法，所述方法包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述有机溶剂1选自n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种。

3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，反应温度为-20℃ ~ -5℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述有机碱化合物选自吡啶、三乙胺中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述有机溶剂3选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述钯/炭为10wt%钯/炭。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述有机溶剂4选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，还包括对化合物api进行进一步的纯化，包括：向步骤（4）得到的化合物api的粗品中加入乙酸乙酯和纯化水，在25℃的温度下搅拌析晶，然后向结晶与溶剂的混合物中滴加正庚烷，继续在25℃的温度下搅拌析晶，将晶体过滤，干燥得到白色的化合物api的固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，王从兵，刘洋，张衡，周惠宏，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：