【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种n-取代马来酰亚胺类化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、马来酰亚胺是一类重要的药物活性优势骨架，官能团骨架是2,5-吡咯烷二酮及其衍生物，是许多海洋天然生物碱和生物活性分子的母核，广泛存在于许多药物活性化合物和天然产物中。另外，其作为有机合成中的重要骨架，是合成多种天然产物、药物的关键前体。因此，开发简便高效的此类化合物的合成方法也是目前的研究热点之一。
2、针对n-取代马来酰亚胺类化合物的合成，早期文献报道的合成方法十分有限，且大多具有步骤繁琐、后处理复杂、条件苛刻等缺点。2015年，dyson课题组使用钯催化剂pd(xantphos)cl2有效地实现了p-tsoh存在下的炔烃与co和胺的羰基化反应，制备了一系列n-取代马来酰亚胺类化合物。然而，co难以处理和运输，而且毒性很大(j.org.chem.2015,80,386-391)。2019年，wu课题组报道了二(乙酰丙酮)钯催化硝基芳烃和炔烃在对氯苯磺酸、dmf的存在下合成n-取代马来酰亚胺，但需要同时使用1,3-双(二苯基膦丙烷)作为配体与金属钯结合起到促进反应发生(j.catal.2019,379,519-523)。此外，近年来报道的其他合成方法同样涉及使用有毒的co气体和价格昂贵的过渡金属催化剂，且过渡金属的使用会对环境有一定污染；反应条件比较苛刻：大多需要在高温下进行且需要配体或额外的添加剂来促进反应发生。
技术实现思路
1、为了克服上述技术
2、为实现本专利技术目的，本专利技术采用非金属催化剂催化炔酰胺和炔基亚砜发生环合反应得到n-取代马来酰亚胺类化合物。
3、具体技术方案如下：
4、本专利技术所述n-取代马来酰亚胺类化合物，其结构通式为：
5、
6、其中，r选自烷基、芳基、杂芳基、氢；r1选自烷基、芳基、烯基；r2选自烷基、芳基。
7、优选：r选自c1-6烷基、氢；r1选自c1-6烷基、烯丙基；r2选自苯基或被c1-3烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基单取代的苯基。
8、更优选：r选自氢；r1选自c1-4烷基、烯丙基；r2选自苯基或被c1-3烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基单取代的苯基。
9、上述n-取代马来酰亚胺类化合物的制备方法，合成路线如下：
10、
11、具体合成步骤如下：
12、在氧气保护下，向干燥的反应管内依次加入炔酰胺1或1'、炔基亚砜2、甲苯和三氟甲磺酸三甲基硅脂，保持氧气球与反应管相连，置于油浴中搅拌；薄层色谱法监测反应进程，待反应完全后，将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离得到一系列n-取代马来酰亚胺类化合物3。
13、进一步地，在上述技术方案中，所述原料炔酰胺1的合成路线如下：
14、
15、具体合成步骤如下：
16、1)在氮气保护下，将炔基溴化物4、磺酰胺5、1,10-菲咯啉、磷酸钾、五水硫酸铜和甲苯置于反应瓶中，加热搅拌；薄层色谱法监测反应进程，待反应完全后，将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离得到原料炔基末端为tips取代的磺酰基炔酰胺6。
17、2)在氮气保护下，将tips取代的磺酰基炔酰胺6置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃，缓慢滴加正四丁基氟化铵，随后转移至室温进行反应；薄层色谱法监测反应进程，至反应完全，淬灭，萃取，合并有机相，经干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂后，所得粗产物经硅胶柱层析分离得到原料炔酰胺1。
18、所述步骤中炔基溴化物4、磺酰胺5、1,10-菲咯啉、磷酸钾和五水硫酸铜的摩尔比为1:1.2:0.3:2:0.15；tips取代的炔酰胺6和正四丁基氟化铵的摩尔比为1:1.5。
19、进一步地，在上述技术方案中，所述原料炔酰胺1'的合成路线如下：
20、具体合成步骤如下：
21、
22、在氮气保护下，将炔酰胺1置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃，缓慢滴加双(三甲硅基)氨基锂，随后缓慢升温并搅拌，然后缓慢滴加碘代烷化合物，缓慢升至室温；薄层色谱法监测反应进程，待反应完全后，加水淬灭，经萃取，合并有机相，干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离得到原料炔酰胺1'。
23、所述步骤中炔酰胺1、双(三甲硅基)氨基锂和碘代烷化合物的摩尔比为1:1.5:2。
24、进一步地，在上述技术方案中，所述原料炔基亚砜2的合成路线如下：
25、
26、具体合成步骤如下：
27、在氮气保护下，将炔基硫醚7和二氯甲烷置于反应瓶中，加入3-氯过氧苯甲酸8，搅拌反应；薄层色谱法监测反应进程，待反应完全后，经淬灭，萃取，合并有机相，洗涤有机相，经干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离得到原料炔基亚砜2。
28、所述步骤中炔基硫醚7和3-氯过氧苯甲酸8的摩尔比为1:1。
29、所述n-取代马来酰亚胺类化合物在抗肿瘤药物中的应用，其显示出抑制c33a、hela、a549、mcf-7和hep g2细胞的活性，可将其应用于治疗子宫颈癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和肝癌药物的制备。
30、与现有技术相比，本专利技术提供的n-取代马来酰亚胺类化合物，具有如下优势：1、该类化合物具有抑制人子宫颈癌细胞c33a、人宫颈癌细胞hela、人肺癌细胞a549、人乳腺癌细胞mcf-7和人肝癌细胞hep g2的活性，将其应用于抗肿瘤药物的制备，具有良好的应用前景。2、本专利技术合成方法在非金属条件下进行，原料易得，后处理简单，对环境友好，具有良好的底物普适性和官能团耐受性。
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1.一种N-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，其结构通式如下：
2.如权利要求1所述N-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，R选自氢；R1选自C1-4烷基、烯丙基；R2选自苯基或被C1-3烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基单取代的苯基。
3.如权利要求1所述N-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，选自如下化合物：
4.制备如权利要求1所述N-取代马来酰亚胺类化合物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：
5.根据权利要求4所述N-取代马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，原料炔酰胺1通过如下方法实现：
6.根据权利要求4所述N-取代马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，原料炔酰胺1'通过如下方法实现：
7.根据权利要求4所述N-取代马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，原料炔基亚砜2通过如下方法实现：
8.根据权利要求1、2或3所述N-取代马来酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其应用于制备治疗子宫颈癌、宫颈癌、肝癌、肺癌或乳腺癌的药物。
【技术特征摘要】
1.一种n-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，其结构通式如下：
2.如权利要求1所述n-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，r选自氢；r1选自c1-4烷基、烯丙基；r2选自苯基或被c1-3烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基单取代的苯基。
3.如权利要求1所述n-取代马来酰亚胺类化合物，其特征在于，选自如下化合物：
4.制备如权利要求1所述n-取代马来酰亚胺类化合物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：
5.根据权利要求4所述n-取代马来酰亚...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓娜，王南方，朱功名，张庆铃，张苗苗，常俊标，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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