莱博雷生的合成方法技术

本公开涉及有机合成技术领域，公开了一种莱博雷生的合成方法，首先，从关键中间体(1S,5R)‑1‑(3‑氟苯基)‑3‑氧杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮(即，化合物SM1)出发，经过水解和氧化反应形成二酸化合物(即，化合物M1)；接着，化合物M1与芳香胺基化合物(即，化合物SM2)进行选择性的酰胺缩合反应，利用底物的位阻效应以高区域选择性生成酰胺化合物(即，化合物M2)；然后，化合物M2通过还原反应被选择性还原以生成羟基化合物(即，化合物M3)；最后，化合物M3与合成子2,4‑二甲基‑5‑羟基嘧啶(即，化合物SM3)经过光延反应以生成莱博雷生，或者，先向化合物M3中引入离去基团以生成化合物M4，再引入化合物SM3进行取代反应以生成莱博雷生。本公开提供的合成方法路线简洁、经济高效且环境友好。

【技术实现步骤摘要】

本公开涉及有机合成，具体涉及一种莱博雷生的合成方法。

技术介绍

1、莱博雷生(lemborexant)是一种食欲素受体拮抗剂，通过阻断食欲素与食欲素受体结合以抑制食欲素的促清醒作用，从而诱导生理性睡眠。2019年12月，莱博雷生获得fda批准用于治疗以成人睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。其中，莱博雷生的结构式如式ⅰ所示。

2、

3、目前，对于莱博雷生的制备，相关技术公开了诸多方法，总结如下：

4、技术路线一：专利cn103153963b公布了一种莱博雷生的合成制备方法，合成路线如下：

5、

6、上述合成路线从关键中间体(1s,5r)-1-(3-氟苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(即，sm1)出发，经过还原，用叔丁基二苯基硅基(即，tbdps)选择性地保护羟基，接2,4-二甲基-5-羟基嘧啶，脱tbdps保护，氧化，接5-氟-2-氨基吡啶，从而得到莱博雷生api。然而，上述合成路线存在如下缺点：①tbdps的保护选择性差，会产生较多的杂质，产率低；②合成路线包括上保护基和脱保本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种莱博雷生的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中，所述氧化反应的温度为-10～50℃；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S2中，所述酰胺缩合反应的温度为-10～60℃；

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S3中，所述还原反应的温度为-30～25℃；

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S4中，所述由所述化合物M3得到所述莱博雷生，包括：

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，S40中，所述光延反应的温度为-10～40℃；...

【技术特征摘要】

1.一种莱博雷生的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s1中，所述氧化反应的温度为-10～50℃；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s2中，所述酰胺缩合反应的温度为-10～60℃；

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s3中，所述还原反应的温度为-30～25℃；

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，s4中，所述由所述化合物m3得到所述莱博雷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金帅江，孙健，蔡成书，郑智明，赵晨，王志坤，
申请(专利权)人：四川奥邦古得药业有限公司，
类型：发明
国别省市：