【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含氨基吡啶结构的urat1抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、痛风是炎症性关节炎中最常见的一种慢性疾病，高尿酸血症是痛风形成的直接诱因。中国痛风诊疗指南中高尿酸血症诊断标准为非同日、2次空腹血尿酸＞0.42mmol/l(7.0mg/dl)，美国痛风指南中无症状高尿酸血症的标准为血尿酸＞0.408mmol/l(6.8mg/dl)。长期高尿酸血症下，尿酸钠盐慢慢在软组织或关节出现针状结晶沉积，尿酸盐晶体会激活巨噬细胞和单核细胞中nlrp3炎性体，继而引起炎症反应，诱发痛风。
3、临床最常用的治疗方法是使用促尿酸排泄药和黄嘌呤氧化酶抑制剂来降低尿酸水平并实现治疗痛风的根本病因。黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇或非布司他可以减少尿酸的形成，并且促尿酸排泄药可抑制尿酸经由urat1转运蛋白从肾被吸收回血液。尿酸盐转运体1(urate transporter 1,urat1)是调控尿酸重吸收的重要蛋白。urat1抑制剂通过抑制尿酸重吸收来增加尿酸排泄,从而降低尿酸盐含量。苯溴马隆(benzbromarone)和雷西纳德(lesinurad)作为已上市的urat1抑制剂均有肝肾毒性等副作用的限制，临床上无法长期大量使用，需与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用治疗高尿酸血症伴痛风。并且，雷西纳德与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用的疗效
技术实现思路
1、为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种含氨基吡啶结构的urat1抑制剂及其制备方法与应用。本专利技术中含氨基吡啶结构的urat1抑制剂结构新颖，对尿酸转运体hurat1具有一定的抑制作用，可以作为候选化合物用于制备降尿酸药物，应用于痛风和高尿酸血症的治疗。
2、为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
3、第一方面，本专利技术提供了一种含氨基吡啶结构的urat1抑制剂，具有如式(i)或式(ii)所示的结构或其药学上可接受的盐：
4、
5、
6、其中，ar1包括噻吩、噻唑、被一个或多个r1取代的噻吩或被一个或多个r1取代的噻唑，所述r1包括c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤素、-oh、-cooh和-sh中的至少一种或两个r1与其所连接的两个碳原子共同形成任选被r2取代的c5-12的芳香环；所述r2包括h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤素、-oh、-cooh、和-sh中的至少一种。
7、优选的，所述r1包括c1-3烷基和甲硫基中的至少一种。
8、第二方面，本专利技术提供了一种如第一方面所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
9、以dmf为溶剂，碘化钾、碳酸钾作用下，氮气保护下，如式(iii)所示的化合物与n-(3-吡啶基)氯甲磺酰胺反应生成如第一方面所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂；
10、
11、优选的，反应温度为70-80℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂具有如式(i)所示的结构；反应温度为90-100℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂具有如式(ii)所示的结构。
12、优选的，式(iii)所示的化合物、n-(3-吡啶基)氯甲磺酰胺、碘化钾和碳酸钾的摩尔比为1:(1-1.1):(0.9-1.1):(2.9-3.1)。
13、优选的，还包括如式(iii)所示的化合物的合成步骤：
14、s1、如式(iv)所示的化合物溶解于二氯甲烷中，降温至0℃后逐滴滴加硫光气反应后搅拌，再逐滴滴加三乙胺，滴加完毕后温度恢复至室温进行反应，反应完全后反应体系倒入水中，经萃取、洗涤、分液、干燥、过滤后滤液减压浓缩后经柱层析得到如式(v)所示的化合物；
15、s2、将如式(v)所示的化合物溶于四氢呋喃，依次加入2-噻吩甲胺和三乙胺，室温下反应，反应完全后蒸去四氢呋喃，加入乙醇溶解并加入koh反应，反应完全后将反应体系倒入水中，经萃取、洗涤、干燥、过滤、重结晶后得到如式(iii)所示的化合物；
16、
17、进一步优选的，步骤s1中，如式(iv)所示的化合物、硫光气和三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.3):(1.9-2.1)。
18、进一步优选的，步骤s2中，如式(v)所示的化合物、2-噻吩甲胺和三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.3):(1.9-2.1)。
19、第三方面，本专利技术提供了如第一方面所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂在制备降尿酸药物中的应用。
20、第四方面，本专利技术提供了一种药物组合物，包括如第一方面所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂和药学上可接受的辅剂。
21、上述本专利技术的一种或多种技术方案取得的有益效果如下：
22、本专利技术提供含氨基吡啶结构的urat1抑制剂的抑制活性与lesinurad相当，其中3种urat1抑制剂优于阳性对照lesinurad。单浓度抑制活性较强的urat1抑制剂1进行了抑制作用ic50测试，测得urat1抑制剂1的抑制作用ic50为4.199μmol/l，urat1抑制剂1的体外抑制活性优于阳性对照lesinurad(ic50＝7.3μmol/l)。
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1.一种含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂，其特征在于，具有如式(I)或式(II)所示的结构或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂，其特征在于，所述R1包括C1-3烷基和甲硫基中的至少一种。
3.一种如权利要求1或2所述的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70-80℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂具有如式(I)所示的结构；反应温度为90-100℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂具有如式(II)所示的结构。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(III)所示的化合物、N-(3-吡啶基)氯甲磺酰胺、碘化钾和碳酸钾的摩尔比为1:(1-1.1):(0.9-1.1):(2.9-3.1)。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括如式(III)所示的化合物的合成步骤：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，如式(IV)所示的化
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，如式(V)所示的化合物、2-噻吩甲胺和三乙胺的摩尔比为1:(1.1-1.3):(1.9-2.1)。
9.如权利要求1或2所述的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂在制备降尿酸药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的含氨基吡啶结构的URAT1抑制剂和药学上可接受的辅剂。
...【技术特征摘要】
1.一种含氨基吡啶结构的urat1抑制剂，其特征在于，具有如式(i)或式(ii)所示的结构或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂，其特征在于，所述r1包括c1-3烷基和甲硫基中的至少一种。
3.一种如权利要求1或2所述的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70-80℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂具有如式(i)所示的结构；反应温度为90-100℃时，反应生成的含氨基吡啶结构的urat1抑制剂具有如式(ii)所示的结构。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(iii)所示的化合物、n-(3-吡啶基)氯甲磺酰胺、碘化钾和碳酸钾...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡文卿，肖虎，张宁，张宗磊，邓玉晓，孙晋瑞，汤漩，段崇刚，张岱州，刘文涛，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：
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