制备乌帕替尼中间体的方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，提供了一种制备乌帕替尼中间体的方法。在本发明专利技术的方法中，以3

【技术实现步骤摘要】
制备乌帕替尼中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体地涉及一种制备乌帕替尼中间体的方法。

技术介绍

[0002]乌帕替尼（Upadacitinib）是一款由艾伯维开发的新型JAK1抑制剂。2019年8月，乌帕替尼在美国获得全球首次批准，用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。
[0003]2019年12月，乌帕替尼获得欧盟批准，用于治疗对缓解病情的抗风湿药物（DMARD）应答不佳或不耐受的中度至重度RA成人患者。
[0004]2022年2月，乌帕替尼获得中国国家药品监督管理局批准用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。2022年3月，乌帕替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗对一种或多种TNF抑制剂（肿瘤坏死因子抑制剂）应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者和对一种或多种DMARD疗效不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者。2023年2月20日，乌帕替尼缓释片获得国家药监局批准用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。
[0005]乌帕替尼化合物的结构如下：
[0006][0007]制备乌帕替尼的一个关键中间体是5
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甲苯磺酰基
‑
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
B]吡嗪
‑2‑
氨基甲酸叔丁酯，其化合物结构如下：
[0008]。
[0009]目前制备该关键中间体的合成文献较少。原研专利US2015118229报道了以3,5
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二溴吡嗪
‑2‑
胺为原料，在(三甲基甲硅烷基)乙炔、CuI、三乙胺体系中用 PdC12(PPh3)2催化偶联，然后碱性条件下关环并采用Tos（对甲苯磺酰基）对氨基进行保护。合成路线如下:
[0010][0011]该合成路线的总收率为18%。但是，在实际合成过程时，发现起始原料化合物1的供应商很少，需要额外通过2
‑
氨基吡嗪进行二溴代来制备化合物1。另外，在制备化合物2时，所使用的催化剂PdC12(PPh3)2的用量取决于原料化合物1的品质，否则无法保证反应完全。在步骤b的关环反应中，需要使用强碱钠氢和DMF体系来构建吡嗪并吡咯环，条件苛刻，收率也较低。另外，在工业化生产，使用钠氢存在较大的安全隐患。
[0012]专利申请CN110156791A报道了一种5
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甲苯磺酰基
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5H
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吡咯并[2，3
‑
B]吡嗪
‑2‑
氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其合成路线如下：
[0013][0014]在该专利申请的方法中，以吡嗪
‑
2,5
‑
二胺为起始原料，经过一系列反应得到目标化合物。但是，该专利申请并没有给出各步骤的收率等相关数据，且该工艺使用亚硝酸钠进行重氮化反应，在工业化生产时同样存在较大的安全隐患。
[0015]现有的工艺难以满足工业化生产的需求，因此，需要开发制备乌帕替尼关键中间体（5
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甲苯磺酰基
‑
5H
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吡咯并[2,3
‑
B]吡嗪
‑2‑
氨基甲酸叔丁酯）的新方法。

技术实现思路

[0016]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供一种制备乌帕替尼中间体化合物5（5
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甲苯磺酰基
‑
5H
‑
吡咯并[2,3
‑
B]吡嗪
‑2‑
氨基甲酸叔丁酯）的方法，所述方法包括以下合成路线：
[0017][0018]所述方法包括以下步骤：
[0019]（1）使用还原剂将化合物8还原成化合物9；
[0020]（2）使用氧化剂将化合物9氧化成化合物10；
[0021]（3）使用溴化剂将化合物10溴化，生成化合物11；
[0022]（4）将化合物11与(甲氧基甲基)三苯基氯化磷反应，经Wittig反应生成化合物12；
[0023]（5）在酸性条件下，使化合物12发生环化反应，生成化合物3；
[0024]（6）在碱性条件下，采用Tos保护基对化合物3进行氨基保护，得到化合物4；
[0025]（7）将化合物4与氨基甲酸叔丁酯反应，生成化合物5。
[0026]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（1）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂中的至少一种。进一步地，在步骤（1）中，还包括加入路易斯酸，所述路易斯酸选自氯化钙、氯化锌、三氯化铝中的至少一种。路易斯酸的加入可以提高还原剂的还原性。
[0027]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（2）中，所述氧化剂选自二氧化锰、PCC（氯铬酸吡啶）、琼斯试剂（Jones试剂）中的至少一种。对于哌嗪基甲醇的氧化，需要采用一种氧化能力适中的氧化剂，避免氧化不发生或过度氧而生成酸或其他杂质。
[0028]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（3）中，所述溴化剂选自溴素、NBS（N
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溴代琥珀酰亚胺）、三溴化吡啶鎓。对于溴化剂的种类和用量，本领域技术人员可以根据具体的情况进行选择。
[0029]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（4）中，所述Wittig反应在叔丁醇钾提供的碱性条件下进行。叔丁醇钾为Wittig反应提供了适度的碱性环境。综合反应性、反应速度、反应条件和杂质概况，在本方法中，叔丁醇钾是一种优选的碱性试剂。对于叔丁醇钾的加入量，本领域技术人员可以根据本Wittig反应的具体情况进行确定。以化合物11计，叔丁醇钾的加入量优选为2.0
‑
2.5当量。
[0030]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（5）中，所述酸性条件由盐酸、硫酸、硝酸、醋酸中的至少一种酸提供。除此之外，也可以考虑其他有机酸或无机酸，只要这些酸提供的酸性条件能够促进反应进行且不与反应底物发生反应即可。
[0031]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（6）中，所述碱性条件由氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的至少一种碱提供。出于反应进度和收率的考虑，在本步骤中，采用碱性较强的碱性物质来促进反应的完成。除氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂以下，也可以考虑其他有机碱或无机碱，只要这些碱提供的碱性条件能够促进反应进行且不与反应底物发生反应即可。对于氨基保护，可以使用对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐来实现。从反应的可操作性来考虑，优选对甲苯磺酰氯。
[0032]根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤（7）中，化合物4与氨基甲酸叔丁酯的反应在Xantphos和醋酸钯催化下完成，且以化合物4的质量计，Xantphos的加入量为2
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备乌帕替尼中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：；所述方法包括以下步骤：（1）使用还原剂将化合物8还原成化合物9；（2）使用氧化剂将化合物9氧化成化合物10；（3）使用溴化剂将化合物10溴化，生成化合物11；（4）将化合物11与(甲氧基甲基)三苯基氯化磷反应，经Wittig反应生成化合物12；（5）在酸性条件下，使化合物12发生环化反应，生成化合物3；（6）在碱性条件下，采用Tos保护基对化合物3进行氨基保护，得到化合物4；（7）将化合物4与氨基甲酸叔丁酯反应，生成化合物5。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，还包括加入路易斯酸，所述路易斯酸选自氯化钙、氯化锌、三氯化铝中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述氧化剂选自二氧化锰、PCC、琼斯试剂中的至少一种。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，陆超，孙云龙，周惠宏，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：